TMPRSS4在肝細(xì)胞肝癌組織中的表達(dá)及其與肝癌術(shù)后生存的相關(guān)性分析.pdf

1、背景：肝細(xì)胞肝癌是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的10大惡性腫瘤之一，從全球而言，在各種腫瘤致死的原因中，肝癌在男性列第2位，女性列第6位，其的發(fā)病率具有地區(qū)分布差異性，而我國(guó)是肝細(xì)胞肝癌的高發(fā)區(qū)，每年發(fā)病人數(shù)高達(dá)30多萬(wàn)，占世界肝癌患者的60％。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，確立了肝癌以外科治療為主的綜合治療原則，然而由于肝細(xì)胞肝癌惡性度高、發(fā)病隱匿、轉(zhuǎn)移早、復(fù)發(fā)率高、死亡率高等特點(diǎn)，肝細(xì)胞肝癌切除術(shù)后5年生存率較低，因此需要尋找和肝細(xì)胞肝癌發(fā)生相關(guān)及可以評(píng)

2、估肝細(xì)胞肝癌切除術(shù)后生存的敏感指標(biāo)，從而更早的、更準(zhǔn)確的對(duì)肝細(xì)胞肝癌進(jìn)行診斷和肝癌術(shù)后患者的預(yù)后評(píng)估，及時(shí)的指導(dǎo)臨床醫(yī)師為患者制定個(gè)體化針對(duì)性的綜合治療及早期復(fù)查方案，進(jìn)而更好的對(duì)肝細(xì)胞肝癌的發(fā)展進(jìn)行干預(yù)。
　　近期多個(gè)研究表明，跨膜絲氨酸蛋白酶(TMPRS Ss)的過(guò)表達(dá)和腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲等有關(guān)?？缒そz氨酸蛋白酶，又名Ⅱ型跨膜絲氨酸蛋白酶(TTSPs)是一類(lèi)定位于細(xì)胞膜上具有保守絲氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)域的蛋白家族，TTSPs

3、通過(guò)介導(dǎo)細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，協(xié)調(diào)各種細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而影響腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。跨膜絲氨酸蛋白酶4(TMPRSS4)是TTSPs的新家族成員，其在胰腺癌、結(jié)腸癌、甲狀腺癌和胃癌細(xì)胞表面高表達(dá)，根據(jù)最新研究發(fā)現(xiàn)TMPRSSs4是介導(dǎo)癌細(xì)胞的入侵、遷移、粘附及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等過(guò)程中的一個(gè)重要中介，因此，TMPRSS4作為一個(gè)癌癥潛在診斷和預(yù)后標(biāo)志物被提出來(lái)。TMPRSS4是否也能在肝細(xì)胞肝癌組織中表達(dá)并指導(dǎo)預(yù)后，目前該方面的研究較少

4、。在該研究中，主要探究TMPRSS4在肝細(xì)胞肝癌組織中的表達(dá)及其與肝癌術(shù)后生存的相關(guān)性分析。
　　目的：探究跨膜絲氨酸蛋白酶4(TMPRSS4)在肝細(xì)胞肝癌組織中的表達(dá)及患者行根治性肝癌切除術(shù)后的生存評(píng)估，進(jìn)而提出將TMPRSS4作為肝細(xì)胞肝癌發(fā)生和發(fā)展評(píng)估的指標(biāo)，指導(dǎo)臨床診斷、治療策略和早期干預(yù)方案。
　　方法：分析由398名肝細(xì)胞肝癌并行根治性切除術(shù)后患者相關(guān)資料及切除腫瘤組織芯片組成的數(shù)據(jù)庫(kù)，運(yùn)用免疫組化的方法評(píng)估肝細(xì)

5、胞肝癌組織表面和癌旁正常組織表面跨膜絲氨酸蛋白酶4表達(dá)情況，并將這些組織芯片根據(jù)肝癌細(xì)胞表面跨膜絲氨酸蛋白酶4是否高表達(dá)將研究對(duì)象分為2組:TMPRSS4表達(dá)陽(yáng)性組128人和表達(dá)陰性組270人，這兩組患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料相似;兩組總體發(fā)病情況相似;對(duì)比這兩組患者腫瘤大小、血管侵犯、TNM分期及術(shù)后生存情況等，運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析兩組之間的差別是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果：TMPRSS4蛋白主要在肝癌細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞膜表面表達(dá)，其顆粒

6、經(jīng)過(guò)免疫組化染色后呈棕黃色或棕褐色。根據(jù)肝癌組織和癌旁正常組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色后給予計(jì)算最終的染色強(qiáng)度得分，可見(jiàn)TMPRSS4在肝癌組織中的表達(dá)較癌旁正常組織明顯上調(diào)，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.001)。
　　在TMPRSS4表達(dá)情況和腫瘤TNM分期相關(guān)性的研究中，398例的研究對(duì)象，HCC處于TNM分期Ⅰ-Ⅱ期者352例，處于TNM分期Ⅲ期者46例，TNM分期Ⅰ-Ⅱ期的肝癌組織中TMPRSS4的陽(yáng)性表達(dá)率為29.8％

7、; TNM分期Ⅲ期的肝癌組織中TMPRSS4的陽(yáng)性表達(dá)率為50％。以上結(jié)果顯示:TMPRSS4蛋白在肝癌Ⅲ期患者中的表達(dá)明顯高于Ⅰ-Ⅱ期患者(p＜0.05)。
　　在TMPRSS4表達(dá)情況和腫瘤大小相關(guān)性的研究中，腫瘤的大小根據(jù)直徑是否大于5cm將其分為兩組，其中腫瘤大小≤5cm組229例，腫瘤大?。?cm組169例;229例腫瘤大小≤5cm的肝癌組織中TMPRSS4的陽(yáng)性表達(dá)率為27.5％;169例腫瘤大小＞5cm的肝癌組織中T

8、MPRSS4的陽(yáng)性表達(dá)率為38.5％。以上結(jié)果顯示:腫瘤大?。?cm的患者TMPRSS4的陽(yáng)性率高于腫瘤大小≤5cm患者(p＜0.05)。
　　在TMPRSS4表達(dá)情況和腫瘤血管侵犯發(fā)生相關(guān)性的研究中，有血管侵犯的肝癌患者中，TMPRSS4的陽(yáng)性表達(dá)率為40.6％;無(wú)血管侵犯的肝癌患者中，TMPRSS4的陽(yáng)性表達(dá)率為29.3％。根據(jù)相應(yīng)數(shù)據(jù)結(jié)果和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示:有血管侵犯的患者TMPRSS4的陽(yáng)性率高于無(wú)血管侵犯者(p＜0.05)

9、，TMPRSS4的高表達(dá)和肝癌的血管侵犯相關(guān)。
　　運(yùn)用多變量分析法對(duì)可能影響肝癌患者行根治性切除術(shù)后生存情況的因素進(jìn)行分析，分析結(jié)果顯示TMPRSS4蛋白表達(dá)是否陽(yáng)性這一因素的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為2.20，95％置信區(qū)間為1.66-2.90，p＜0.001，說(shuō)明TMPRSS4表達(dá)情況可以作為影響肝癌患者行根治性切除術(shù)后生存情況的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
　　在TMPRSS4與HCC根治性切除術(shù)后生存情況相關(guān)性整體分析研究中，所有研究對(duì)象

10、中，TMPRSS4表達(dá)陽(yáng)性組的1年總生存率(OS)為82.2％，3年總生存率為50.0％，5年總生存率為34.9％; TMPRSS4表達(dá)陰性組的1年總生存率為93.3％，3年總生存率為75.6％，5年總生存率為60.9％，以上數(shù)據(jù)并結(jié)合相關(guān)生存曲線，可顯示TMPRSS4表達(dá)陽(yáng)性組的總生存率低于TMPRSS4表達(dá)陰性組(p＜0.001)。TMPRSS4表達(dá)陽(yáng)性組的1年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為76.8％，3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為46.4％，5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率

11、為37.1％; TMPRSS4表達(dá)陰性組的1年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為87.9％，3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為69.0％，5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為56.9％，根據(jù)數(shù)據(jù)結(jié)合其的生存曲線可顯示TMPRSS4表達(dá)陽(yáng)性組的無(wú)復(fù)發(fā)生存率低于TMPRSS4表達(dá)陰性組(p＜0.001)。
　　在TMPRSS4與HCC根治性切除術(shù)后生存情況相關(guān)性分層分析研究中，根據(jù)患者的腫瘤TNM分期給予分層研究，TNM分期Ⅰ-Ⅱ期者352例，處于TNM分期Ⅲ期者46例，352例的Ⅰ-Ⅱ

12、期的肝癌患者中，TMPRSS4表達(dá)陽(yáng)性組105例，TMPRSS4表達(dá)陰性組247例，46例的TNM分期Ⅲ期的肝癌患者中，TMPRSS4表達(dá)陽(yáng)性組23例，TMPRSS4表達(dá)陰性組23例，根據(jù)隨訪結(jié)果繪制生存曲線，根據(jù)結(jié)果顯示:Ⅰ-Ⅱ期肝癌TMPRSS4表達(dá)陽(yáng)性組5年總生存率為41.7％，Ⅰ-Ⅱ期肝癌TMPRSS4表達(dá)陰性組5年總生存率為62.9％，結(jié)合生存曲線，Ⅰ-Ⅱ期肝癌患者中TMPRSS4表達(dá)陽(yáng)性組的總生存率低于TMPRSS4表達(dá)陰性

13、組(p＜0.001);Ⅰ-Ⅱ期肝癌TMPRSS4表達(dá)陽(yáng)性組5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為40.7％，Ⅰ-Ⅱ期肝癌TMPRSS4表達(dá)陰性組5年總生存率為58.0％，結(jié)合生存曲線，Ⅰ-Ⅱ期肝癌患者中TMPRSS4表達(dá)陽(yáng)性組的無(wú)復(fù)發(fā)生存率低于TMPRSS4表達(dá)陰性組(p＜0.001)，這樣的結(jié)果在Ⅲ期肝癌患者中同樣出現(xiàn)。
　　結(jié)論：TMPRSS4在肝癌組織的表達(dá)較癌旁正常組織中上調(diào)，其的表達(dá)水平和腫瘤的大小、腫瘤的TNM分期、是否血管侵犯存在正相關(guān)