5，6-二羥基嘧啶-4-碳酰胺衍生物的設(shè)計(jì)、合成與HIV-1整合酶抑制活性研究.pdf

1、HIV-1整合酶是目前研究抗艾滋病藥物的一個(gè)重要的靶點(diǎn)，而芳基二酮酸衍生物是迄今為止發(fā)現(xiàn)的唯一一類具有選擇性抑制鏈轉(zhuǎn)移活性的整合酶抑制劑。2007年，默克公司開發(fā)的MK-0518是FDA批準(zhǔn)上市的唯一一個(gè)整合酶抑制劑。保持MK-0518藥效團(tuán)5,6-二羥基嘧啶碳酰胺不變，按照整合酶抑制劑的設(shè)計(jì)思想，設(shè)計(jì)并合成了一類5,6-二羥基嘧啶碳酰胺衍生物。按照逆合成分析方法，同時(shí)結(jié)合試驗(yàn)，選擇了合適的合成5,6-二羥基嘧啶碳酰胺衍生物的路線。即先

2、采用Cullbertson方法合成嘧啶環(huán)，同時(shí)利用Click反應(yīng)合成了一系列三唑類中間體。5,6-二羥基嘧啶酯通過羥基保護(hù)，水解成酸，轉(zhuǎn)化成酰氯，再和胺反應(yīng)得到了羥基保護(hù)的5,6-二羥基嘧啶碳酰胺類衍生物，最后水解得到目標(biāo)化合物。 本文闡述了Click反應(yīng)思想，通過實(shí)驗(yàn)，對(duì)合成本文中的關(guān)鍵中間體(三唑衍生物)的方法進(jìn)行了改進(jìn)。當(dāng)含有伯胺的炔直接與疊氮反應(yīng)時(shí)，Click反應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)率低，而胺基被保護(hù)后再進(jìn)行Click反應(yīng)，再通過去

3、保護(hù)，高產(chǎn)率地得到了一系列三唑取代的伯胺衍生物。同時(shí)對(duì)可能的原因進(jìn)行了解釋。這為今后合成含伯胺官能團(tuán)的三唑化合物提供了一種新的合成方法。本研究共通過12步反應(yīng)，最終合成了27個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的5,6-二羥基嘧啶碳酰胺衍生物(86-89)，其中14個(gè)目標(biāo)化合物(88，89)。所合成的化合物的結(jié)構(gòu)均經(jīng)過1HNMR、13C NMR、IR，MS予以確認(rèn)，部分化合物經(jīng)過了元素分析予以確認(rèn)。所合成的5,6-二羥基嘧啶碳酰胺衍生物(88，89)經(jīng)過整合