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文檔簡介
1、目的:藥物代謝是藥物在體內(nèi)消除的主要決定因素,代謝的主要部位是肝臟,最主要代謝酶為細胞色素P450(cytochromeP450,CYP450),由于地域、種族、遺傳、個體差異使該酶呈現(xiàn)出基因多態(tài)性,導致對藥物代謝存在明顯的個體差異,從而對不同個體的藥物療效和不良反應產(chǎn)生重要的影響。本課題旨在研究中國北方漢族人群CYP2D6基因多態(tài)性與美托洛爾代謝的關系,評價不同突變位點對酶活性的影響。 方法:對用基因芯:的40名中國北方健康志
2、愿者按CYP2D6*2和CYP2D6*10基因型進行分組,共分為四組,第1組:CYP 2D6*2W*10W,第2組:CYP 2D6*2H*10W或CYP 2D6*2M*10W,第3組:CYP 2D6*2M*10H,第4組:CYP 2D6*2M*10M(W:widetype,野生型;M:mutant type,突變型;H:heterozygote,雜合型),各組間的基本情況無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。分別單劑口服美托洛爾100mg,分別
3、在服藥前和服藥后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、16、24h進行采血,并在0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12、24h記錄健康志愿者的血壓、心率和體溫,觀察、處理和記錄發(fā)生的不良反應,并收集健康志愿者1~8小時、8~12小時和12~24小時尿液。用建立的反相高效液相色譜法測定其美托洛爾和其代謝物α-羥基美托洛爾血藥濃度和尿液濃度。用藥代統(tǒng)計學軟件DASRV1.0(Drug And Statis
4、tics for Windows)對其藥物動力學參數(shù)進行分析,研究中國人群中CYP2D6的兩個突變體CYP2D6*2和CYP2D6*10基因型與美托洛爾代謝的關系。 結果:美托洛爾和α-羥基美托洛爾的體內(nèi)藥物動力學參數(shù)均隨著其基因型CYP2D6*2W*10W、CYP 2D6*2H*10W或CYP 2D6*2M*10W、CYP 2D6*2M*10H和CYP2D6*2M*10M的不同而發(fā)生改變。其中,第2組CYP 2D6*2H*10
5、W或CYP 2D6*2M*10W志愿者的AUC 0-24、AUC 0-∞、AUMC 0-24、AUMC 0-∞、Cmax、t1/2等藥物動力學參數(shù)較第1組CYP 2D6*2W*10W志愿者均有所增加,但其增加的幅度尚不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05);第3組CYP 2D6*2M*10H、第4組CYP 2D6*2M*10M志愿者的AUC 0-24、AUC0-∞、AUMC 0-24、AUMC 0-∞、Cmax、t1/2等藥物動力學參數(shù)均顯著高
6、于第1組CYP2D6*2W*10W志愿者,兩兩相比,均有統(tǒng)計學差異(P<0.05),第4組CYP 2D6*2M*10M志愿者的AUC 0-24、AUC 0-∞、AUMC 0-24、AUMC 0-∞、Cmax、t1/2等藥物動力學參數(shù)均顯著高于第3組CYP 2D6*2M*10H志愿者,兩者相比有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。 結論:CYP2D6基因多態(tài)性對中國北方漢族人群美托洛爾藥物代謝酶活性有影響。其中,CYP 2D6*2M*10
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