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1、他汀類藥物即3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑,臨床和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)已證明其在降低膽固醇同時(shí),還具有調(diào)脂外改善血管內(nèi)皮功能、抗炎等作用,對(duì)AS的發(fā)生發(fā)展具有明顯的抑制,但其調(diào)脂外作用的具體機(jī)制尚不完全明確。目前在心血管領(lǐng)域研究比較多的有2條通路:PPARγ和核因子-кB(nuclear factor-kappa B,NF-кB)。有研究報(bào)道PPAR γ和NF-кB均參與了AS的進(jìn)展,Straus等認(rèn)為PPAR γ被其配體激動(dòng)后可通過NF
2、-кB途徑起到其抑制血管炎癥反應(yīng)進(jìn)而抗AS的作用。既往研究顯示他汀類藥物能夠通過單核/巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞PPARγ與NF-кB相互作用,起到抗AS的作用,但他汀類藥物是否可通過激活血管內(nèi)皮細(xì)胞PPARγ進(jìn)而抑制NF-кB途徑改善血管內(nèi)皮功能未見明確報(bào)道。 本研究擬采用1) 通過應(yīng)用不同濃度的阿托伐他汀(atorvastatin,ATV) 作用于經(jīng)脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)這一炎性因素刺激的人臍靜脈內(nèi)皮
3、細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVECs),以觀察其是否可通過激活血管內(nèi)皮細(xì)胞PPAR γ進(jìn)而抑制NF-κB途徑改善血管內(nèi)皮功能。2)通過臨床觀察,將不同劑量的ATV應(yīng)用于血脂正常的高血壓患者,觀察其肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管舒張功能(flow-mediateddilation,F(xiàn)MD)以及血清中一氧化氮(nitric oxide,NO)、超氧化物歧化酶(superoxide dismu
4、tase,SOD)、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1 (solubleintracellular adhesion molecule-1,sICAM-1)含量的變化,以探討他汀類藥物調(diào)脂外對(duì)血管內(nèi)皮功能的作用。第一部分不同濃度阿托伐他汀對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞作用和機(jī)制的探討研究目的:應(yīng)用不同濃度ATV干預(yù)經(jīng)LPS刺激的HUVECs,以觀察ATV是否能改善血管內(nèi)皮功能,并探討相關(guān)作用機(jī)制。 材料與方法: 建立HUVECs體
5、外培養(yǎng)模型,將體外培養(yǎng)的2~4代HUVECs分為兩部分,實(shí)驗(yàn)一分成:①對(duì)照組(1組);②LPS組(2組,1.0μg/ml);③LPS+ATV1組(3組,LPS1 μg/ml,ATV 1.0μM);④LPS+ATV2組(4組,LPS 1μg/ml,ATV 5.0μM),經(jīng)孵育24小時(shí)后,收集細(xì)胞和培液,觀察不同濃度ATV干預(yù)對(duì)LPS誘導(dǎo)后HUVECs的PPAR γ、NF.K-κ B-p65、 eNOS、ICAM-1、E-selectin表
6、達(dá)及培液中NO、sICAM-1、sE-selectin含量及SOD活性的影響。實(shí)驗(yàn)二分成:①對(duì)照組(1組);②LPS+ATV2組(2組,LPS 1μg/ml,ATV5.0μM);③GW9662+LPS+ATV2組(3組,GW9662 0.2μM,LPS1μg/ml,ATV 5.0μM),觀察PPAR γ特異性阻斷劑GW9662對(duì)ATV與LPS共同作用后HUVECS的PPAR γ、NF-κB B-p65、 eNOS、ICAM-1、E-se
7、lectin表達(dá)及培液中NO、sICAM-1、sE-selectin含量及SOD活性的變化。應(yīng)用硝酸還原酶法測(cè)定細(xì)胞培液中NO的含量,黃嘌呤氧化酶法測(cè)定培液中SOD活性的變化,ELISA方法測(cè)定培液中sICAM-1、sE-selectill含量,應(yīng)用RT-PCR及Western Blot方法測(cè)定HUVECs的PPAR γ、NF-κ B-p65表達(dá),RT-PCR方法測(cè)定eNOS、ICAM-1、E-selectin表達(dá)。 結(jié)果:
8、 1.人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的培養(yǎng)及鑒定于體外培養(yǎng)HUVECs,經(jīng)形態(tài)學(xué)觀察及免疫熒光鑒定,為HUVECs。 2.實(shí)驗(yàn)一結(jié)果2.1 LPS可使培液中NO含量降低,SOD活性下降,sICAM-1、sE-selectin含量增加。 2.2 ATV1.0μM可使培液中NO、SOD較第2組增加,sICAM-1含量較第2組減少,但sE-selectin含量較2組無變化;ATV 5.0μM可使培液中NO、SOD較第2組明顯增加,sIC
9、AM-1含量較第2組減少,sE-selectin含量亦無變化;不同濃度ATV組間 NO及SOD的增加有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;sICAM-1減少有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,表明ATV的作用具有劑量依賴性;但ATV對(duì)培液中sE-selectin含量無影響。 2.3 LPS對(duì)HUVECS的PPARγ及eNOS表達(dá)無影響,但可上調(diào)NF-K B-P65、ICAM-1、E-Selectin表達(dá); 2.4不同濃度ATV可上調(diào)HUVEC S的PPARγ表達(dá);下
10、調(diào)由LPS誘導(dǎo)的HUVEC S的NF-кB.p65、ICAM-1表達(dá),且具有劑量依賴性;對(duì)eNO S、E-selectin表達(dá)無影響。 3.實(shí)驗(yàn)二結(jié)果3.1 PPARγ特異性阻斷劑GW9662可使ATV與LPS共同作用后HUVECs培液中NO含量減少,SOD活性降低,sICAM-1含量增加。表明應(yīng)用GW9662后,ATV通過激活PPARγ所致HUVECs的NO、SOD生成增加, sICAM-1分泌減少的作用被抑制,推測(cè)ATV可能
11、通過激活血管內(nèi)皮細(xì)胞PPAR γ進(jìn)而抑制NF-кB途徑改善血管內(nèi)皮功能。 3.2 PPAR γ特異性阻斷劑GW9662阻斷了ATV所致HUVECS的PPAR γ表達(dá):同時(shí)ATV對(duì)LPS上調(diào)的HUVECs的NF-кB-p65、ICAM-1表達(dá)抑制作用明顯降低;而對(duì)eNOS表達(dá)無影響。表明ATV抑制NF-кB-p65表達(dá)部分是通過激活PPARк途徑進(jìn)行的。 結(jié)論: 1.不同濃度ATV可上調(diào)HUVECs的PPARγ表達(dá)
12、,下調(diào)由于LPS誘導(dǎo)的HUVEC S的NF-кB-p65、ICAM-1表達(dá),并具有劑量依賴性;但對(duì)eNOS、E-selectin表達(dá)無影響。 2.不同濃度ATV可干預(yù)LPS誘導(dǎo)的HUVECs的液中NO生成及SOD活性,減少sICAM-1含量,并具有劑量依賴性,但對(duì)sE-selectin無影響,同時(shí)本實(shí)驗(yàn)顯示ATV促進(jìn)HUVECsNO的釋放與eNOS表達(dá)量無關(guān)。表明ATV有保護(hù)血管內(nèi)皮功能的作用,并具有劑量依賴性。 3.P
13、PARγ特異性阻斷劑GW9662可部分阻斷ATV上述作用,由此推測(cè)ATV可能通過激活PPARγ途徑進(jìn)而抑制NF-кB表達(dá)起到改善血管內(nèi)皮功能的作用。關(guān)鍵詞:動(dòng)脈粥樣硬化阿托伐他汀人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞過氧化物酶增殖體激活受體γ核因子-κB第二部分不同劑量阿托伐他汀對(duì)血脂正常高血壓患者血管內(nèi)皮功能的影響研究目的: 探討應(yīng)用不同劑量ATV治療后,對(duì)血脂正常高血壓患者內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(FMD)改善作用,及對(duì)血清中NO、SOD、slCA
14、M-1含量變化的影響。 資料與方法: 55例血脂正常輕、中度高血壓患者隨機(jī)分成ATV10 mg治療組25例(年齡61.4±11.8歲),ATV 20 mg治療組30例(年齡62.8±8.3歲),正常對(duì)照組25例(年齡60.8±6.6歲)。比較治療4周前后應(yīng)用超聲檢測(cè)肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管舒張功能(flow-mediated dilation,F(xiàn)MD)和內(nèi)皮非依賴性血管舒張功能(endothelium-independent
15、dilatation,EID)的變化;比較4周前后血清中NO、SOD、sICAM-1含量變化。 結(jié)果: 1.與正常血壓組相比,EH患者肱動(dòng)脈FMD明顯減弱(p<0.01),但EID無明顯差異;血清NO、SOD水平顯著降低(P<0.01),sICAM-1明顯增高(p<0.01)。 2.EH患者肱動(dòng)脈FMD進(jìn)行單因素相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)其與血清NO、SOD成正相關(guān),與sICAM-1成負(fù)相關(guān);與年齡、性別、血壓、體質(zhì)量指數(shù)無顯
16、著相關(guān)。多元逐步回歸分析顯示血清NO、SOD、sICAM-1 是影響肱動(dòng)脈 FMD 的主要因素,多元線性逐步回歸方程為:Y=6.593+0.039NO+0.019SOD+0.046 sICAM-1,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 3.分別應(yīng)用10 mg和20 mg的ATV治療4周后,血脂正常EH患者肱動(dòng)脈FMD明顯改善;血清NO含量、SOD活性明顯增加:均具有劑量依賴性。血清sICAM-1 明顯降低,但無劑量依賴性。 結(jié)論: 1
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