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1、背景與目的:應(yīng)激是機(jī)體對(duì)有害刺激(應(yīng)激原)所做出的適應(yīng)性綜合反應(yīng)。機(jī)體在受到外界刺激如燒傷.缺血再灌注以及手術(shù)等創(chuàng)傷應(yīng)激后,可以引起一系列神經(jīng)內(nèi)分泌的激活、氧化應(yīng)激以及細(xì)胞內(nèi)的Ca2+超載,誘導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生大量的血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(Ald)、內(nèi)皮素(ET-1)以及各種細(xì)胞因子和活性氧自由基,從而引起應(yīng)激性高血壓、應(yīng)激性心律失常、應(yīng)激性心肌缺血、心功能障礙等。肢體創(chuàng)傷也是一種應(yīng)激狀態(tài),心血管系統(tǒng)是多種應(yīng)激因素作用的重要靶器官。
2、 本實(shí)驗(yàn)用手術(shù)的方法建立大鼠的左后肢截肢創(chuàng)傷應(yīng)激模型,動(dòng)態(tài)檢測(cè)血漿H2S、NO、髓過(guò)氧化物酶(myeloperoxidase,MPO),丙二醛(MDA)、血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)、醛固酮(aldosterone,ALD)的變化,檢測(cè)心肌CSE、MPO活性及MDA、ALD含量,并用RT-PCR的方法檢測(cè)心肌CaNmRNA的表達(dá),觀察心肌組織CaNAβ基因表達(dá)的變化,同時(shí)光鏡下觀察心肌的病理?yè)p傷,電鏡觀察心肌
3、線(xiàn)粒體形態(tài)和結(jié)構(gòu)的變化。并應(yīng)用H2S供體NaHS、CSE抑制劑PPG、CaN抑制劑FK506及醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯進(jìn)行干預(yù),觀察上述指標(biāo)及線(xiàn)粒體呼吸功能、膜電位及線(xiàn)粒體總ATP酶的變化,進(jìn)一步研究H2S,CaN及醛固酮在肢體創(chuàng)傷應(yīng)激后心肌損傷中的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制及各信號(hào)通路之間的相互作用,同時(shí)研究H2S、CaN抑制劑FK506及醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用。 本研究分為三部分:一、截肢創(chuàng)傷應(yīng)激后心肌H2S/CSE體系和
4、CaN的動(dòng)態(tài)變化及干預(yù)措施;二、截肢創(chuàng)傷應(yīng)激后心肌損傷相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的研究;三、截肢創(chuàng)傷應(yīng)激后心肌損傷的線(xiàn)粒體機(jī)制。 方法:本實(shí)驗(yàn)用手術(shù)的方法建立大鼠的左后肢截肢創(chuàng)傷應(yīng)激模型。第一部分實(shí)驗(yàn)分組:雄性Wistar大鼠63只,隨機(jī)分為9組,每組7只:正常對(duì)照組;截肢后1h組;2h組;4h組;6h組;12h組;24h組;48h組;72h組。第二部分實(shí)驗(yàn)分組:雄性Wistar大鼠42只,分為6組,每組7只:正常對(duì)照組;創(chuàng)傷對(duì)照組;Na
5、HS組:截肢后立即給予腹腔注射N(xiāo)aHS(28μmol/kg);PPG組:截肢后立即給予腹腔注射PPG(50mg/kg);FK506組:截肢后立即給予腹腔注射FK506(0.1mg/kg);螺內(nèi)酯組:正常大鼠螺內(nèi)酯每天灌胃(20mg/kg),6天后截肢.觀察各組大鼠心肌病理、血漿H2S、NO、MPO、MDA、AngⅡ、ALD的變化,同時(shí)檢測(cè)各組大鼠心肌CSE活性,MPO、MDA、ALD的含量;并用RT-PCR的方法檢測(cè)心肌CaNmRNA的
6、表達(dá),電鏡觀察心肌線(xiàn)粒體形態(tài)結(jié)構(gòu)的變化。第三部分實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為48只雄性SD大鼠,隨機(jī)分為6組,每組8只:分組及處理同第二部分。觀察心肌線(xiàn)粒體呼吸功能和膜電位的變化,測(cè)定線(xiàn)粒體總ATP酶。 結(jié)果:第一部分結(jié)果:與正常對(duì)照組比較,血漿MPO、MDA在截肢后1h即有明顯升高,至截肢后6h達(dá)高峰,其后雖有所下降,但仍維持在較高水平。心肌MPO及MDA較血漿變化稍晚,于截肢創(chuàng)傷應(yīng)激后2h開(kāi)始升高,心肌MPO于12h最高,MDA于截肢后6h最
7、高。血漿H2S及NO均于創(chuàng)傷應(yīng)激后4h開(kāi)始明顯下降,6h最低,至創(chuàng)傷后24h逐漸恢復(fù)。而心肌CSE酶活性的變化稍晚于血漿H2S,于創(chuàng)傷后12h最低,72h后才逐漸恢復(fù)。第二部分結(jié)果:與創(chuàng)傷對(duì)照組比,NaHs組及FK506組血漿及心肌MDA、ALD、H2S、NO含量增加,PPG組血漿MDA、ALD、H2S、NO及心肌CSE酶活性均下降,螺內(nèi)酯組血漿H2S、NO含量增加而心肌CSE酶活性變化不明顯。第三部分結(jié)果:與正常對(duì)照組比,創(chuàng)傷組線(xiàn)粒體
8、呼吸功能下降,RCR及P/O明顯降低,ATP酶含量及膜電位下降。與創(chuàng)傷組比較,NaHs組及FK506組心肌線(xiàn)粒體呼吸功能明顯改善,RCR、P/O及ATP酶含量增加,膜電位升高,而PPG組RCR、P/O及ATP酶含量減少。與創(chuàng)傷對(duì)照組比,螺內(nèi)酯組線(xiàn)粒體RCR,ATP及膜電位增加。 結(jié)論:截肢創(chuàng)傷應(yīng)激后可以造成遠(yuǎn)隔心肌及線(xiàn)粒體損傷,截肢創(chuàng)傷應(yīng)激后4~6小時(shí),心肌損傷最重。炎細(xì)胞及炎性細(xì)胞因子的活化、過(guò)度的氧化應(yīng)激、CaN信號(hào)通路及內(nèi)
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