CUEDC2調(diào)控巨噬細胞功能的機制研究.pdf

1、單核-巨噬細胞(monocyte-macrophage)是機體重要的免疫細胞,是機體固有免疫的重要組成部分。巨噬細胞(Macrophage)由單核細胞(Monocyte)分化而來,負責抗原遞呈并分泌炎性介質(zhì),發(fā)揮著免疫防御與監(jiān)視的功能。另一方面,大量研究表明巨噬細胞的功能異常導(dǎo)致了各種自身免疫疾病和腫瘤的發(fā)生,因此深入研究巨噬細胞的功能調(diào)控機制是我們認識腫瘤,特別是炎癥誘發(fā)腫瘤等疾病發(fā)生的機制并進行有效治療的前提。
　　CUEDC

2、2(GeneBank:NM_024040)是一個包含CUE結(jié)構(gòu)域的功能未知蛋白質(zhì)。本實驗室前期工作發(fā)現(xiàn)CUEDC2通過招募GADD34和PP1使IKK復(fù)合體去磷酸化,通過對PP1招募實現(xiàn)對IKK激活的抑制,進而實現(xiàn)對NF-kB信號通路激活的調(diào)節(jié)。最近,本實驗室發(fā)現(xiàn)CUEDC2蛋白質(zhì)在腫瘤細胞中廣泛高表達,研究表明CUEDC2參與調(diào)節(jié)細胞有絲分裂紡錘體檢查點的滅活,通過促進紡錘體檢查點的過早關(guān)閉,造成基因組不穩(wěn)定發(fā)生并促進腫瘤形成。此外,

3、CUEDC2的表達水平還與乳腺癌患者的預(yù)后密切相關(guān),CUEDC2能夠通過降解雌激素受體ER導(dǎo)致乳腺癌患者對他莫昔芬治療產(chǎn)生耐藥。該分子還通過與SOCS3的相互作用,抑制STAT3磷酸化和其轉(zhuǎn)錄活性,參與JAK1/STAT3信號負調(diào)控過程。因此,CUEDC2與炎癥和腫瘤的發(fā)生都密切相關(guān),深入研究CUEDC2在免疫和炎癥中的功能,將可能為揭示“炎癥誘發(fā)腫瘤”的機制提供重要的線索。
　　本項研究主要是因為下述重要線索而開展:我們發(fā)現(xiàn)在巨

4、噬細胞的分化過程中,CUEDC2蛋白質(zhì)的表達量顯著增加,而且該分子的缺失對巨噬細胞的功能產(chǎn)生了重要影響。在深入開展的研究中,我們在CUEDC2基因敲除小鼠巨噬細胞和人原代巨噬細胞中都驗證了上述發(fā)現(xiàn),并發(fā)現(xiàn)miR-324-5p調(diào)控CUEDC2分子上調(diào)的機制。在進一步的研究中,我們發(fā)現(xiàn),無論是CUEDC2敲低的人原代巨噬細胞,還是CUEDC2基因敲除的小鼠巨噬細胞,在LPS等炎性刺激情況下,IL-6、TNFa等炎性因子的表達水平顯著升高,顯

5、示了巨噬細胞在CUEDC2缺失情況下的過度激活;相反,提高CUEDC2表達能夠抑制巨噬細胞的激活。我們隨后在動物整體水平進行了更深入的研究,發(fā)現(xiàn)在LPS刺激時,CUEDC2敲除小鼠的巨噬細胞確實過度激活,敲除小鼠較野生型小鼠顯現(xiàn)了顯著增強的炎癥反應(yīng)。此外,在葡聚糖硫酸鈉(Dextran sulfate sodium,DSS)誘導(dǎo)的炎性腸病中(Inflammatory bowel disease,IBD),我們進一步發(fā)現(xiàn)CUEDC2敲除小