CUEDC2在糖尿病腎病EMT發(fā)生中的作用及機(jī)制研究.pdf_第1頁(yè)
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1、糖尿病腎病(Diabetic nephropathy, DN)是糖尿病最常見且最難治的微血管并發(fā)癥。腎小球硬化,腎小球系膜細(xì)胞外基質(zhì)(Extra cellular matrix,ECM)的沉積和腎小管間質(zhì)中的纖維化是糖尿病腎病的主要病理特征,其中腎小管間質(zhì)性纖維化(Tubular interstitial fibrosis,TIF)是包括糖尿病腎病在內(nèi)的多種慢性腎臟疾病進(jìn)展為終末期腎病的主要病理基礎(chǔ)。腎小管上皮細(xì)胞EMT(Epithel

2、ial-Mesenchymal Transition,EMT)對(duì)腎間質(zhì)纖維化起到關(guān)鍵性作用,被認(rèn)為是腎間質(zhì)纖維化發(fā)生發(fā)展的核心環(huán)節(jié)之一。雖然腎小管上皮細(xì)胞EMT在腎臟纖維化中的作用已經(jīng)被充分認(rèn)識(shí)到,但是它們?cè)谔悄虿∧I病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的精確調(diào)節(jié)分子機(jī)制仍需要進(jìn)一步闡明。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(Transforming growthfactorβ1,TGF-β1)被認(rèn)為是DN中的關(guān)鍵性介質(zhì),能直接誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞EMT。TGF-β1可上調(diào)ECM

3、蛋白的表達(dá),同時(shí)增強(qiáng)ECM降解酶抑制劑如纖溶酶原激活物抑制劑1型(PAI-1)的表達(dá)。同時(shí),TGF-β1/Smads信號(hào)傳導(dǎo)通路被認(rèn)為是介導(dǎo)腎臟纖維化最重要、最經(jīng)典的途徑。
  CUEDC2(CUE domain containging protein2,CUEDC2)是一種新發(fā)現(xiàn)的含有CUE結(jié)構(gòu)域的多功能蛋白,在多種腫瘤中表達(dá)量上升,并在諸如細(xì)胞周期,炎癥和腫瘤發(fā)生等許多生物過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。CUE結(jié)構(gòu)域含有一個(gè)約40個(gè)氨基酸

4、的大小的泛素結(jié)合序列,能夠識(shí)別單泛素和多泛素,并促進(jìn)分子間單泛素化。CUEDC2能與孕激素受體(PR)相互結(jié)合,促進(jìn)孕酮誘導(dǎo)的孕激素受體泛素化降解。此外,據(jù)報(bào)道,CUEDC2可以通過(guò)募集蛋白磷酸酶1(PP1)到IKK/CUEDC2復(fù)合物,并通過(guò)招募PP1對(duì)IkB激酶α(IKKα)和IkB激酶β(IKKβ)去磷酸化作用,從而抑制IKKα和IKKβ磷酸化,最終下調(diào)NF-κB通路。然而,CUEDC2在DN發(fā)生發(fā)展中的作用及機(jī)制尚未闡明。

5、>  本課題組從以下兩個(gè)方面開展研究工作以揭示CUEDC2在糖尿病腎病EMT發(fā)生中的作用及機(jī)制:
  (一)CUEDC2對(duì)DN腎臟生化功能及腎間質(zhì)纖維化的作用
  為了探究CUEDC2對(duì)DN腎間質(zhì)纖維化及腎臟生化功能的作用,我們首先在臨床DN和db/db小鼠自發(fā)性糖尿病腎病模型中檢測(cè)CUEDC2在腎臟中的表達(dá)及定位;而后在自發(fā)性糖尿病腎病db/db小鼠模型中,探討干預(yù)CUEDC2蛋白的表達(dá)對(duì)腎臟生化功能及腎間質(zhì)纖維化的影響;

6、我們得到以下結(jié)果:
  1.CUEDC2主要表達(dá)于腎小管細(xì)胞胞漿中,在糖尿病腎病腎臟組織中的表達(dá)特異性下調(diào);
  2.在活體糖尿病腎病小鼠體內(nèi),采用超聲微泡聯(lián)合穿膜肽轉(zhuǎn)染過(guò)表達(dá)CUEDC2的表達(dá),可以降低db/db小鼠的體重、血糖、總膽固醇和尿白蛋白的排泄,減輕腎間質(zhì)纖維化。
  (二)CUEDC2在DN腎臟腎小管上皮細(xì)胞EMT中的作用及可能機(jī)制
  為了探究CUEDC2在DN腎臟腎小管上皮細(xì)胞EMT中的作用及可

7、能機(jī)制,我們?cè)隗w外培養(yǎng)腎小管上皮細(xì)胞(HK2),在離體細(xì)胞水平檢測(cè)干預(yù)CUEDC2蛋白的表達(dá)對(duì)糖尿病腎病EMT的作用并探討相關(guān)機(jī)制;我們得到以下結(jié)果:
  1.TGF-β1刺激條件下,在HK2中過(guò)表達(dá)CUEDC2,能下調(diào)P-Smad2和P-Smad3表達(dá)并且能下調(diào)間充質(zhì)表型蛋白:Fibronectin和vimentin的表達(dá),而上調(diào)E-cadherin的表達(dá),相反干涉CUEDC2的表達(dá),結(jié)果相反。充分表明過(guò)表達(dá)/抑制CUEDC2能

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