單核苷酸多態(tài)與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險及新輔助化療敏感性的研究.pdf

1、本研究檢測FAS(-1377G/A和-670 A/G)和FASL基因(-844 T/C和7896 G/C)多態(tài)與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險以及T淋巴細胞凋亡的關(guān)系。以病例-對照研究(840個乳腺癌病人和840個健康對照)確定這兩個基因多態(tài)對乳腺癌發(fā)病風(fēng)險的影響；以體外檢測T細胞的激活誘導(dǎo)的細胞死亡(activation-induced cell deatll，AICD)和乳腺癌組織中腫瘤浸潤淋巴細胞的凋亡分析這些基因多態(tài)對T淋巴細胞凋亡的作用。結(jié)果

2、顯示，攜帶FAS-1377AG(OR ,1.29：95％CI，1.05-1.59：P=0.017)，F(xiàn)AS-1377AA(OR,1.36；95％CI，1.01-1.82：P=0.045)或FASL-844CC(OR,1.53；95％CI，1.01-2.3l；P=0.045)基因型與發(fā)生乳腺癌風(fēng)險中度升高相關(guān)。攜帶FASL-844CC基因型T淋巴細胞的FASL表達量顯著高于攜帶FASL-844TT基因型的T淋巴細胞，這與經(jīng)乳腺癌細胞MCF

3、-7抗原或植物凝集素刺激后T淋巴細胞的AICD高相關(guān)(10.38±4.09％和24.29±1.50％比6.03±0.41％和17.96±3.66％：P<0.05和P<0.001)。攜帶FASL-844CC基因型的乳腺癌患者，其腫瘤組織中浸潤的T淋巴細胞的凋亡率顯著高于攜帶FASL-844 TT的乳腺癌患者(33.7±1.2％比19.1±2.0％;P=0.007)。這些結(jié)果提示，F(xiàn)AS-FASL系統(tǒng)的功能性遺傳多態(tài)增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險，其

4、作用機制可能是通過促進腫瘤抗原激活的T淋巴細胞凋亡。 盡管化療已經(jīng)成為乳腺癌的重要治療方法，但在療效和治療毒性反應(yīng)方面表現(xiàn)出顯著的個體差異。細胞色素P450酶(CYP)和谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)參與表阿霉素和環(huán)磷酰胺的代謝過程，這兩類酶的基因有遺傳多態(tài)，導(dǎo)致個體間代謝能力存在顯著差異。本研究探討CYP3A4和GSTP1單核甘酸多態(tài)與乳腺癌蒽環(huán)類藥物化療敏感性及毒性的關(guān)系。本研究共納入121例接受3～6周期的表阿霉素+環(huán)磷酰

5、胺化療(表阿霉素80 mg/m<'2>，環(huán)磷酰胺600 mg/m<'2>，每2周一周期)的Ⅱ期或Ⅲ期浸潤性乳腺癌患者。原發(fā)腫瘤和腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的病理緩解狀況以Miller/Panye分級系統(tǒng)評價。CYP3A4*1G(C/T)和GSTP1(Ile/Val)基因型以PCR．限制性片段長度多態(tài)方法分析。結(jié)果顯示，攜帶CYP3A4*1G CT或TT基因型患者經(jīng)治療后病理緩解狀況顯著優(yōu)于攜帶CC基因型的患者(OR，0.26；95％CI，0.10-

6、0.65；P=0.001)。此外，與攜帶GSTP1 Val/Val基因型的患者相比，攜帶Ile/Val或Ile/Ile基因型者發(fā)生3～4度毒性反應(yīng)的風(fēng)險顯著低于前者(OR，0.35；95％CI，0.14-0.84;P=0.009)?；颊吣挲g、腫瘤分期、月經(jīng)狀況和用藥的劑量強度在病理緩解良好組與病理緩解不良組之間無顯著差異。腫瘤病理緩解狀況與ER、PR和腫瘤的Her2/neu狀況亦無相關(guān)性。除此之外，年齡、腫瘤分期、月經(jīng)狀況和藥物劑量強度