去甲萬古霉素最佳給藥方案設(shè)計.pdf

1、目的：通過對去甲萬古霉素人體藥動學(xué)(PK)和體外藥效學(xué)(PD)的研究。應(yīng)用crystalball軟件對去甲萬古霉素的藥動學(xué)藥效學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行蒙特卡洛模擬，建立去甲萬古霉素PK/PD計算機模型，得到不同給藥劑量下去甲萬古霉素對各種細(xì)菌累計反映分?jǐn)?shù)(CFR)，根據(jù)CFR的大小優(yōu)化去甲萬古霉素的給藥方案。
　　方法：首先在建立去甲萬古霉素HPLC測定方法的基礎(chǔ)上，進(jìn)行去甲萬古霉素的人體藥動學(xué)研究。在篩選出的志愿者中，分別單劑量靜脈滴注去甲萬

2、古霉素400mg，800mg，1600mg。采用DAS3.0軟件，根據(jù)測得的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)，求得去甲萬古霉素的主要藥動學(xué)參數(shù)。
　　然后應(yīng)用微量二倍稀釋法和常量二倍稀釋法，測定去甲萬古霉素對金黃色葡萄球菌(MSSA)，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)，屎腸球菌和糞腸球菌。表皮葡萄球菌(SE)和耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)6中細(xì)菌的MIC分布;最后應(yīng)用crystalball軟件，根據(jù)實驗得到的藥動學(xué)參數(shù)和體外抗菌實驗參

3、數(shù)（MIC分布）以AUC0-24/MIC≥400為耙值，進(jìn)行1000次、5000次和10000次的MonteCarlo模擬，得到某一特定MIC之下的PTA和累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)(CFR)。以PTA的大小或者以CFR≥90％時的方案作為最佳給藥方案。
　　結(jié)果：主要的藥動學(xué)參數(shù)400mg，800mg，1600mg劑量組:半衰期T1/2分別是3.99±0.85h、4.15±0.73h和3.82±0.86h;藥物峰濃度Cmax分別是28.84±

4、4.08μg/ml、56.95±6.86μg/ml和123.78±18.74μg/ml;血漿藥物濃度-時間曲線下面積AUC0-24分別是64.43±11.50μg.h/ml、126.3±19.53μg.h/ml和276.08±33.09μg.h/ml;AUC0-∞分別是66.04±10.88μg.h/ml、128.32±19.22μg.h/ml和284.50±34.79μg.h/ml。
　　主要藥效學(xué)參數(shù):去甲萬古霉素對MSSA，

5、MIC50，MIC90和MICrange分別是0.25μg/ml，0.5μg/ml和0.25-1.0μg/ml;對MRSA的MIC50，MIC90和MICrange分別是0.5μg/ml，1.0μg/ml和0.25-1.0μg/ml;對屎腸球菌MIC50，MIC90和MICrange分別是0.25μg/ml，0.5μg/ml和0.25-1.0μg/ml;對糞腸球菌MIC50，MIC90和MICrange分別是0.25μg/ml，0.5μ

6、g/ml和0.25-1.0μg/ml;對SE的MIC50，MIC90和MICrange分別是2.0μg/ml，2.0μg/ml和1.0-4.0μg/ml;對MRSE而言MIC50，MIC90和MICrange分別是2.0μg/ml，4.0μg/ml和1.0-8.0μg/ml;
　　去甲萬古霉素對各種細(xì)菌PK/PD模擬結(jié)果:對MSSA，400mg，800mg，1600mg劑量組經(jīng)過1000次、5000次和10000次模擬的平均CFR

7、值分別是24.02％、71.90％和97.58％。對MRSA，400mg，800mg，1600mg劑量組模擬后的平均CFR值分別是3.97％、22.37％和63.42％;對糞腸球菌，400mg，800mg，1600mg劑量組模擬后的平均CFR值分別是14.74％、44.95％和92.56％;對屎腸球菌，400mg，800mg，1600mg劑量組模擬后的平均CFR值分別是11.36％、41.78％和95.17％.
　　對SE和MRS

8、E而言，AUC/MIC≥400時，在400mg和800mg劑量組，CFR值接近于與0.只有在1600mg劑量組時經(jīng)過1000次、5000次和10000次模擬的平均CFR值分別是6.08％和2.09％，三次模擬的RSD％值分別是7.44和21.77.
　　結(jié)論：1600mg時去甲萬古霉素對MSSA感染，糞腸球菌和屎腸球菌感染療效很好。去甲萬古霉素可以單獨應(yīng)用治療這些菌株導(dǎo)致的感染。而對于MRSA、SE和MRSE感染，即使在1600m