早老素1對腫瘤抑制因子PTEN蛋白表達的調(diào)控作用.pdf

1、阿爾海默氏病(Alzheimer’s disease，AD)有兩個重要的病理學特征：由超磷酸化的tau蛋白在神經(jīng)元內(nèi)形成的纖維纏結(jié)和β淀粉樣蛋白(β-amyloid，A β)在腦域胞外形成的淀粉樣斑。其中A β是由其前體蛋白APP(amyloid precursor protein)經(jīng)β和γ分泌酶復合體切割產(chǎn)生。γ分泌酶復合體包括早老素1(presenilin1，PS1)，早老素2(presenilin2，PS2)，APH1，PEN2，

2、nicastrin等多種蛋白因子，在它們的共同作用下才具有完整活性。研究發(fā)現(xiàn)PS1除了參與構(gòu)成γ分泌酶復合體外，還能激活PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導通路，而且這一作用與γ分泌酶的活性無關(guān)。PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導通路是一條重要的與細胞存活相關(guān)的胞內(nèi)信號通路，該通路在細胞的增殖、遷移和凋亡過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。腫瘤抑制因子PTEN是PI3K/Akt信號通路的負調(diào)控子，它能抑制該通路的激活，從而影響細胞許多重要的生命活動。近年來，一些研究發(fā)

3、現(xiàn)PTEN對維持神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能中有著重要的作用，并發(fā)現(xiàn)在AD病人的大腦中其蛋白表達水平下降。我們在研究中發(fā)現(xiàn)，在PS缺失的細胞系、小鼠胚胎組織以及PS1/PS2基因條件性雙敲除小鼠的大腦皮層神經(jīng)元中，PTEN的蛋白表達水平都明顯降低。而在PS缺失的細胞系中表達外源的PS能夠使PTEN的蛋白表達水平回復。在進一步的實驗中，我們還發(fā)現(xiàn)無論是利用γ分泌酶的抑制劑抑制該分泌酶的活性還是在該分泌酶復合體成員之一的nicastrin缺失而導致Y