川陳皮素鼻用原位凝膠的制備及其腦靶向性研究.pdf

1、一、目的：
　　 以川陳皮素(NOB)為模型藥物,將其制備成鼻用原位凝膠,通過考察NOB原位凝膠在體外的釋放行為,初步推測(cè)藥物在鼻腔內(nèi)釋放機(jī)制；并通過比較NOB原位凝膠鼻腔給藥、NOB溶液鼻腔給藥和NOB溶液尾靜脈注射三者之間的腦靶向指數(shù),評(píng)價(jià)NOB鼻用原位凝膠的藥動(dòng)學(xué)特征以及NOB通過鼻腔給藥實(shí)現(xiàn)腦靶向的可行性。
　　 二、方法：
　　 1處方前研究
　　 測(cè)定NOB在不同溶劑和表面活性劑中的溶解度,正

2、辛醇/水系統(tǒng)測(cè)定其油水分配系數(shù)。并研究不同輔料對(duì)溫敏型原位凝膠熱力學(xué)特性的影響。
　　 2 NOB鼻用原位凝膠的制備
　　 以膠凝溫度(Tsol-gel)為評(píng)價(jià)指標(biāo),采用正交設(shè)計(jì)和星點(diǎn)設(shè)計(jì).效應(yīng)面優(yōu)化法得到泊洛沙姆空白原位凝膠的優(yōu)化處方,然后再加入NOB制得NOB溫敏型原位凝膠。
　　 3 NOB鼻用原位凝膠的體外釋放行為
　　 采用擴(kuò)散池法、無膜溶出法以及滲析池法對(duì)確定的工藝處方制劑進(jìn)行體外釋放行為的考

3、察。
　　 4大鼠血漿及腦組織中NOB含量測(cè)定
　　 將血漿樣品和腦組織樣品蛋白沉淀后,進(jìn)行液-液萃取、濃縮等前處理。采用Kromasil C18柱(4.6 mm×150 mm,5μm),流動(dòng)相為甲醇-水(65:35,v/v),流速0.8 mL·min-1,柱溫40℃,檢測(cè)波長(zhǎng)335 nm,以尼莫地平為內(nèi)標(biāo)進(jìn)行含量分析。
　　 5 NOB鼻用原位凝膠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究
　　 取SD大鼠60只,分為NOB溶液尾

4、靜脈注射組、NOB溶液鼻腔給藥組和NOB原位凝膠鼻腔給藥組,于給藥后5、10、20、30 min心臟采血(每個(gè)時(shí)間點(diǎn)5只SD大鼠),同時(shí)采集腦組織,用HPLC法測(cè)定血漿和腦組織中藥物濃度,研究大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特征并評(píng)價(jià)NOB原位凝膠的腦靶向性。
　　 三、結(jié)果：
　　 1.NOB在水中的溶解度較小,僅為0.04 mg·L-1,在乙醇中的溶解度較大,為14.01 mg·L-1；油/水分配系數(shù)logP=2.97。鼻用原位凝膠的

5、Tsol-gel對(duì)P407呈濃度依賴性；主藥NOB和相應(yīng)輔料[P188、PEG200、乙醇、1,2-丙二醇、Tween-80、HP-β-CD以及NaCl]對(duì)凝膠的Tsol-gel均有不同程度的影響,為NOB鼻用原位凝膠的處方設(shè)計(jì)提供依據(jù)。
　　 2.NOB溫敏型原位凝膠優(yōu)化處方為:0.3％NOB+12％EtOH+12％PEG200+18％P407+1.4％P188+0.9％NaCl+55.4％H2O。在該處萬下,制劑的Tsol-

6、gel為33～34℃。
　　 3.溫敏型原位凝膠中NOB主要通過溶蝕方式釋藥,兼有擴(kuò)散行為。藥物在120 min時(shí)基本釋放完全。
　　 4.血漿和腦組織中NOB在7.8～500 ng·mL-1濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,最低定量限為7.8 ng·mL-1。萃取回收率均大于80％,方法回收率為97％～104％,日內(nèi)、日間RSD均小于13.2％。
　　 5.NOB溶液鼻腔給藥組和NOB原位凝膠鼻腔給藥組的血漿生物利用度相

7、近約為45％；而腦組織中的局部生物利用度,NOB溶液鼻腔給藥組高于NOB原位凝膠鼻腔給藥組,分別為53.2％和44.0％。腦靶向性指數(shù)分析,NOB原位凝膠鼻腔給藥組與NOB溶液尾靜脈注射組相當(dāng),而NOB溶液鼻腔給藥組的腦靶向性指數(shù)為1.2,具有一定的靶向性。
　　 四、結(jié)論：
　　 1.制備了NOB溫敏型原位凝膠,為NOB的鼻腔制劑開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。
　　 2.NOB鼻腔給藥具有一定的腦靶向性,為該藥物鼻-腦通路的