表面修飾的α-細(xì)辛腦納米粒原位凝膠給藥系統(tǒng)的腦靶向性研究.pdf

1、目的：本課題以α-細(xì)辛腦（ARE）為模型藥物，建立聚山梨酯80修飾的腦靶向長(zhǎng)循環(huán)納米粒鼻用原位凝膠給藥系統(tǒng)，以期找到突破血腦屏障的有效辦法，使藥物更好的透過(guò)血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)入腦，達(dá)到腦內(nèi)有效藥物量的富集。
　　方法：首先建立了α-細(xì)辛腦的高效液相分析方法；以MPEG-PLGA為納米載體，采用納米沉淀法制備了聚山梨酯80修飾的α-細(xì)辛腦長(zhǎng)循環(huán)納米粒（T80-ARE-NPs）。分別采用單因素實(shí)驗(yàn)和Box-Behnken效應(yīng)面法對(duì)制備工藝參

2、數(shù)進(jìn)行了篩選和優(yōu)化；對(duì)納米粒的包封率、載藥量、外觀、微觀形態(tài)、粒徑分布及Zeta電位等進(jìn)行了制劑學(xué)評(píng)價(jià)；以黏度、形成凝膠的能力和持水力等指標(biāo)，對(duì)凝膠基質(zhì)濃度進(jìn)行了篩選；以人工模擬鼻液為釋放介質(zhì)，分別對(duì)聚山梨酯80修飾的α-細(xì)辛腦納米粒（T80-ARE-NPs）、α-細(xì)辛腦原位凝膠（ARE-Gel）、聚山梨酯80修飾的α-細(xì)辛腦納米粒原位凝膠（T80-ARE-NPs-Gel）進(jìn)行體外釋藥性能考察；進(jìn)行初步藥代動(dòng)力學(xué)研究，評(píng)價(jià)T80-ARE

3、-NPs-Gel的腦靶向性；運(yùn)用小動(dòng)物活體成像技術(shù)，通過(guò)比較示蹤NPs-Gel和T80-NPs-Gel的裸鼠活體及離體組織的熒光強(qiáng)度，對(duì)其靶向性進(jìn)一步進(jìn)行驗(yàn)證。
　　結(jié)果：最終確定優(yōu)化的T80-ARE-NPs制備工藝參數(shù)為：載體材料MPEG-PLGA在有機(jī)相中的濃度為11.35 mg·mL-1，MPEG-PLGA與α-細(xì)辛腦的用量比為5，乳化劑F68濃度為0.2％。按照優(yōu)化工藝參數(shù)制備的納米粒包封率為（87.50±1.72）%，載

4、藥量為（14.44±0.81）%，納米粒的分散性良好，呈均勻球狀，表面有明顯的水化層，平均粒徑為（95.82±3.41）nm，分散指數(shù)（0.148±0.03）、Zeta電位為（-26.4±2.1） mv。確定α-細(xì)辛腦納米粒原位凝膠的基質(zhì)濃度為0.5%，在生理狀態(tài)下能立即發(fā)生相變由液態(tài)變?yōu)槟z態(tài)。體外釋放結(jié)果顯示T80-ARE-NPs-Gel緩釋效果良好。T80-ARE-NPs-Gel組的生物利用度為ARE組的2.04倍，明顯提高了AR