慢性移植腎腎病患者雷帕霉素切換鈣調(diào)神經(jīng)蛋白免疫抑制劑治療的安全性及有效性.pdf

1、引言： 目前同種異體腎移植術(shù)作為治療終末期腎病的有效手段，已廣泛引用于臨床，我國(guó)每年腎移植數(shù)超過(guò)5000例，并有不斷增加的趨勢(shì)。器官移植存在的主要問(wèn)題是同種移植排斥，強(qiáng)力免疫抑制藥物可以提高移植物的存活率，但其本身的毒副作用是目前存在的主要問(wèn)題。以環(huán)孢素、他克莫司為代表的鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑(CNIs)目前廣泛應(yīng)用于臨床，作為細(xì)胞因子合成抑制劑，CNIS的主要作用機(jī)制是阻斷免疫活性細(xì)胞的白細(xì)胞介素2(IL-2)的效應(yīng)環(huán)節(jié)，干擾細(xì)胞

2、活化，它以淋巴細(xì)胞為主而具有相對(duì)特異性。它的主要副作用是腎毒性。雷帕霉素(Sirolimus)是新型的免疫抑制劑，通過(guò)阻斷mTOR(mammalian target ofSirolimusmycin)分子，從而抑制白介素-2誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增值及血管內(nèi)皮增值而發(fā)揮免疫抑制的作用，它的腎毒性較小，對(duì)腎移植患者來(lái)說(shuō)，也許會(huì)是更好的選擇。雷帕霉素(Sirolimus)替代鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑(CNIs)作為腎移植患者的維持性治療藥物，已經(jīng)被證明是

3、有效的。慢性移植腎腎病是移植。腎失功的重要原因，新近許多臨床研究表明腎移植后早期減少或撤除CNIs，加用Sirolimus有利于保護(hù)移植腎功能，延長(zhǎng)移植腎存活時(shí)間。本研究將觀察Sirolimus切換CNIS在慢性移植腎功能不全患者中的療效和安全性。 試驗(yàn)?zāi)康模?本試驗(yàn)?zāi)康脑谟谟^察慢性移植腎腎病患者將鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑(CNIs)切換為雷帕霉素(Sirolimus)是否能改善遠(yuǎn)期。腎功能情況，是否能降低并發(fā)癥情況，明確鈣調(diào)

4、神經(jīng)蛋白抑制劑(CNIs)切換為雷帕霉素(Sirolimus)治療慢性移植腎腎病的安全性及有效性。 試驗(yàn)方法： 以本中心腎移植患者為研究對(duì)象，選擇腎移植后3月以上，血肌酐150-250umol/L，免疫抑制方案為鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑(CNIs)+嗎替麥考酚酯(MMF)+強(qiáng)的松(Pred)的患者，取得患者同意，將同意用Sirolimus切換CNIS的患者納入切換組，其他患者納入對(duì)照組，有以下情況者不得入組：最近3月內(nèi)有急性排

5、斥反應(yīng)發(fā)生，最近1月內(nèi)有嚴(yán)重感染，CNIS急性中毒，血 WBC<4*109/L或Hb<80g/L或PLT<80*109/L，肝功能異常(肝酶上升1倍以內(nèi))，活動(dòng)性肝炎，依從性差，正在妊娠或計(jì)劃妊娠的女性。切換組患者Pred、MMF維持原劑量。在停用CNIS 12小時(shí)后給予Sirolimus首劑6mg，后2mg/天，5天后測(cè)定谷濃度，維持濃度5—8ng/ml。以第1，3，6，12，24，36個(gè)月為隨訪點(diǎn)，隨訪時(shí)，給予患者體格檢查，并監(jiān)測(cè)血

6、細(xì)胞、肝腎功能、甘油三酯、膽固醇情況，MDRD公式計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)，并計(jì)算移植腎存活率及患者存活率，以SPSS 13.0軟件處理試驗(yàn)數(shù)據(jù)。 試驗(yàn)結(jié)果： 共有91名患者入組，其中31名進(jìn)入切換組，60名患者維持CNIs+MMF+Pred方案，進(jìn)入對(duì)照觀察組。切換前方案：Pred十MMF+CSA 21例；Pred+MMF+FK50610例。切換距離腎移植手術(shù)3.3±3.6年。隨訪過(guò)程中，切換組共有15名患者退出，其

7、中6名患者由于移植腎功能無(wú)明顯改善主動(dòng)要求退出，2名患者因經(jīng)濟(jì)原因退出，2名患者出現(xiàn)肝功能異常退出，2名患者因白細(xì)胞減少退出，2名患者出現(xiàn)感染退出，1名患者出現(xiàn)急性排異而退出。入組1月時(shí)，Sirolimus組移植腎血清肌酐水平降低(167.21±26.371μmol/L vs 190.98±40.05μmol/L，p=O．049)，腎小球?yàn)V過(guò)率提高(40.39±5.40 ml/min/1.73m2 Vs 32.87±7.83ml/min

8、/1.73m2，p=O．002)優(yōu)于鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑(CNIs)組，其后各隨訪時(shí)間點(diǎn)雷帕霉素(Sirolimus)組腎小球?yàn)V過(guò)率水平略高于鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑(CNIs)組，但未達(dá)顯著水平，但其它時(shí)間點(diǎn)，兩組間無(wú)顯著差別。總膽固醇、甘油三酯、血紅蛋白水平在各時(shí)間點(diǎn)，兩組間均無(wú)顯著差別。換雷帕霉素(Sirolimus)3月時(shí)，患者血脂水平有顯著升高，膽固醇由5.28±1.38mmol/L提高至6.31±1.32mmol/L(p=0.024

9、)，甘油三酯2.384±0.77mmol/提高至3.49±1.43mmol/L(p=0.020)，但可控制。切換后血紅蛋白水平無(wú)明顯變化。對(duì)照組組內(nèi)，與基線比較，12月、24月的移植腎功能(血清肌酐水平、腎小球?yàn)V過(guò)率)明顯惡化，同時(shí)，血紅蛋白水平明顯降低，在第12月時(shí)，由基線時(shí)的114.10±24.92g/L下降至104.40±28.55g/L(p=0.004)，第24月時(shí)，為105.00±25.51g/L(p=0.004)，其他指標(biāo)無(wú)

10、顯著性差異。1年生存率切換組為100％，對(duì)照組為89.7％(p<0.05)，至2007年6月30日隨訪結(jié)束為止，雷帕霉素(Sirolimus)組共隨訪2.08±0.75年，移植腎存活率為81.3％，對(duì)照組隨訪2.23±0.99年，移植腎存活率為70.O％，p=0.557。雷帕霉素(Sirolimus)組患者存活率為93.8％，對(duì)照組為95.0％，p=0.667。 結(jié)論： Sirolimus切換CNIS治療在轉(zhuǎn)換后早期可以