天然產(chǎn)物VBE-1衍生物的結(jié)構(gòu)改造及抗腫瘤活性研究.pdf

1、VBE-1為中藥黃荊子Vitex NegundoL.的主要活性成分，具有較好的抗腫瘤活性，被證實(shí)能夠通過(guò)抑制Akt-mTOR通路達(dá)到抗腫瘤作用。該化合物體外活性較強(qiáng)，毒性低，安全性高。但是在大鼠體內(nèi)易經(jīng)歷代謝失活，導(dǎo)致其體內(nèi)外活性差異顯著。
　　與天然產(chǎn)物VBE-1具有相似結(jié)構(gòu)的鬼臼毒素和Etoposide已經(jīng)作為經(jīng)典的抗腫瘤藥物，但是該類(lèi)藥物普遍存在著抗癌譜窄、水溶性差，嚴(yán)重的骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)等副作用。
　　針對(duì)VBE

2、-1的代謝失活，通過(guò)對(duì)4'位羥基和6位羥基進(jìn)行甲基和其他基團(tuán)的取代，能夠有效地增強(qiáng)體內(nèi)活性。本研究擬通過(guò)結(jié)構(gòu)改造，使VBE類(lèi)化合物的體內(nèi)活性增強(qiáng)，毒性降低。并通過(guò)對(duì)鬼臼毒素及其衍生物的結(jié)構(gòu)改造，使之類(lèi)似于VBE類(lèi)化合物，并通過(guò)對(duì)4'位進(jìn)行修飾，降低鬼臼毒素的毒性，增加生物利用度。期望發(fā)現(xiàn)既具有鬼臼毒素活性，又具有VBE-1類(lèi)似物高安全性的化合物。
　　本課題以鬼臼毒素和VBE作為原料，設(shè)計(jì)和合成了三類(lèi)24個(gè)化合物，它們分別為鬼臼毒

3、素結(jié)構(gòu)改造衍生物，VBE-1的4'位胺烷基化取代衍生物和Etoposide的4'位胺烷基化取代衍生物，完成了目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)確認(rèn)，采用平皿克隆形成法檢測(cè)化合物對(duì)人肺癌NCI-H446細(xì)胞克隆形成能力的抑制活性，并初步探討了VBE和Etoposide衍生物抗腫瘤活性的構(gòu)效關(guān)系:4'取代側(cè)鏈長(zhǎng)短及含氮取代基的選擇是影響活性的重要因素;2-醛基，3-羥甲基的結(jié)構(gòu)是影響化合物活性的重要官能團(tuán);3位取代基為酯基時(shí)活性降低。上述研究為下一步尋找高效