負(fù)性共刺激分子TIM-3在人非小細(xì)胞肺癌T細(xì)胞和MDSCs上的表達(dá)及意義.pdf

1、腫瘤是一個包含有腫瘤細(xì)胞、浸潤的免疫細(xì)胞與間質(zhì)細(xì)胞，以及微環(huán)境中一系列分子組成的生態(tài)系統(tǒng)。在腫瘤微環(huán)境中，浸潤的免疫細(xì)胞是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素之一。效應(yīng)T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、無能T細(xì)胞、耗竭性T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞和髓系來源抑制細(xì)胞（MDSC）等免疫細(xì)胞的浸潤在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮不同的作用，影響著腫瘤進(jìn)展的全過程。
　　近年對腫瘤微環(huán)境和腫瘤免疫逃逸機(jī)制的深入研究發(fā)現(xiàn)，一組介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)的重要負(fù)性共刺激分子——免疫卡控點(diǎn)（immu

2、ne checkpoints），如負(fù)性 B7家族分子、CTLA-4和TIM-3等，異常表達(dá)在一系列腫瘤組織和/或浸潤的免疫細(xì)胞，參與腫瘤免疫逃逸，并與腫瘤臨床病理和預(yù)后密切相關(guān)，是構(gòu)成腫瘤微環(huán)境的重要成分。
　　TIM-3，T細(xì)胞免疫球蛋白粘蛋白分子（T cell immunoglobulin-and mucin-domain-containing molecules，TIM）家族的一員，主要表達(dá)在分化成熟的Th1細(xì)胞，細(xì)胞毒性C

3、D8+T細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等，也被認(rèn)為是應(yīng)答性CD8+T細(xì)胞耗竭/功能障礙的重要標(biāo)志性分子之一，而其在腫瘤免疫中的作用則正越來越受到關(guān)注。
　　腫瘤發(fā)展的不同階段，腫瘤微環(huán)境浸潤的 T淋巴細(xì)胞亞群和抑制性免疫細(xì)胞（如MDSC）借助其表達(dá)的負(fù)性共刺激分子/免疫卡控點(diǎn)介導(dǎo)抗腫瘤的免疫應(yīng)答和腫瘤免疫逃逸。深入探討負(fù)性共刺激分子TIM-3在腫瘤浸潤T淋巴細(xì)胞（TIL）和髓系來源抑制細(xì)胞（MDSC）的表達(dá)特征、與臨床的相關(guān)性及其參與

4、腫瘤免疫逃逸的機(jī)制可為以干預(yù)TIM-3信號為基礎(chǔ)的腫瘤免疫治療提供新的理論基礎(chǔ)和靶點(diǎn)。
　　【目的】探討負(fù)性共刺激分子TIM-3在人非小細(xì)胞肺癌T細(xì)胞和髓系來源抑制細(xì)胞（MDSC）上的表達(dá)及其臨床意義。
　　【方法】收集51例手術(shù)切除的診斷明確的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）病人癌組織及癌旁組織，采用消化液消化和機(jī)械研磨的方法獲取單細(xì)胞懸液，經(jīng)淋巴細(xì)胞分層液分離，經(jīng)免疫熒光標(biāo)記和流式細(xì)胞儀分析檢測TIM-3在腫瘤浸潤T淋巴細(xì)胞和

5、MDSC的表達(dá)。同時采集同一患者和健康志愿者外周血，進(jìn)行免疫熒光標(biāo)記并溶血，經(jīng)流式細(xì)胞儀分析檢測TIM-3在外周血T淋巴細(xì)胞和MDSC的表達(dá)。分析TIM-3在非小細(xì)胞肺癌患者T細(xì)胞的表達(dá)與患者臨床病理因素之間的相關(guān)性。
　　【結(jié)果】（1）與癌旁正常組織浸潤淋巴細(xì)胞和外周血T細(xì)胞相比，非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤組織浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）表面TIM-3的表達(dá)明顯上調(diào)；（2）統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，TIM-3分子在 NSCLC患者腫瘤組織浸潤C(jī)D4

6、+T淋巴細(xì)胞的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及患者分期有關(guān)；（3）與健康對照組相比，非小細(xì)胞肺癌患者外周血MDSC高表達(dá)負(fù)性共刺激分子TIM-3；與癌旁組織相比，TIM-3在同一患者腫瘤組織的表達(dá)也明顯上調(diào)。
　　【結(jié)論】TIM-3在非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤浸潤C(jī)D4+和CD8+T淋巴細(xì)胞上有較高的表達(dá)，并且其在非小細(xì)胞肺癌腫瘤浸潤C(jī)D4+T細(xì)胞的表達(dá)與腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及患者分期有關(guān)。非小細(xì)胞肺癌患者外周血和腫瘤組織MDSC也表達(dá)負(fù)性共刺激分子 T