N型乙酰膽堿受體α7及α4β2亞型對(duì)海馬CA3區(qū)錐體神經(jīng)元及DG區(qū)顆粒細(xì)胞的影響及機(jī)制.pdf

1、N型乙酰膽堿受體，即尼古丁受體，是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)受體，廣泛地存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。膽堿能系統(tǒng)參與包括注意、學(xué)習(xí)、覺(jué)醒和認(rèn)知等重要的神經(jīng)系統(tǒng)功能，并且與阿爾茨海默病、帕金森病和精神分裂等神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)。N型乙酰膽堿受體是由五個(gè)跨膜亞單位構(gòu)成的陽(yáng)離子通道。亞單位有多重類(lèi)型，不同種類(lèi)的亞單位構(gòu)成了具有不同性質(zhì)功能及分布的尼古丁受體亞型，如α2-α10和β2-β4亞單位可形成存在于大腦中的尼古丁受體亞型。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，α7和α4β

2、2是分布最廣表達(dá)量最高的兩種尼古丁受體亞型。已有大量證據(jù)表明尼古丁及尼古丁受體與學(xué)習(xí)記憶功能存在密切聯(lián)系，行為學(xué)實(shí)驗(yàn)和海馬電生理實(shí)驗(yàn)都提示α7和α4β2尼古丁受體在認(rèn)知功能中起到重要作用。海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)被認(rèn)為是學(xué)習(xí)記憶功能的基礎(chǔ)，有研究表明α7和α4β2尼古丁受體的激動(dòng)劑或拮抗劑對(duì)海馬的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)有調(diào)節(jié)作用，但其中的機(jī)制尚未明確。第一部分課題利用單細(xì)胞胞外記錄的方法研究了在整體條件下靜脈或離子微電泳給予尼古丁或α7尼古丁受體特異性激動(dòng)劑

3、AR-R17779和PSAB-OFP對(duì)于海馬CA3錐體神經(jīng)元興奮性的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示靜脈或離子微電泳方式給尼古丁或α7尼古丁受體激動(dòng)劑都可在大部分被記錄神經(jīng)元中引起神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢话l(fā)放增加，并且這一作用可被α7尼古丁受體拮抗劑MLA所抑制。離子微電泳給藥實(shí)驗(yàn)還顯示α7受體激動(dòng)劑所引起的神經(jīng)元興奮可被NMDA受體拮抗劑D-AP5或非NMDA受體拮抗劑DNQX所阻斷，提示這些尼古丁受體激動(dòng)劑對(duì)CA3錐體神經(jīng)元的作用機(jī)制可能是通過(guò)激活谷氨酸能

4、突觸前的α7尼古丁受體并導(dǎo)致谷氨酸遞質(zhì)釋放的增加。在第二部分課題中，在離體海馬腦片上，我們通過(guò)puff給藥方式研究了α4β2尼古丁受體選擇性部分激動(dòng)劑TC-2559對(duì)DG顆粒細(xì)胞的影響。結(jié)果顯示TC-2559抑制了DG區(qū)顆粒細(xì)胞sEPSC，但不影響mEPSC的頻率，而GABAA受體拮抗劑bicuculline可抑制TC-2559的這一作用，這提示了α4β2尼古丁受體的激動(dòng)可抑制顆粒細(xì)胞突觸前谷氨酸的釋放，這一作用可能是通過(guò)多突觸的機(jī)制介