腫瘤相關(guān)巨噬細胞對肝癌術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移的保護作用與T細胞活化有關(guān).pdf

1、肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)(簡稱肝癌)是全球第三位、我國第二位的惡性腫瘤死亡原因。盡管肝癌研究取得了可喜的進展，但是，整個肝癌人群的5年生存率仍只有5％左右，術(shù)后高復發(fā)轉(zhuǎn)移一直是影響遠期療效的重要因素。因此，研究肝癌復發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素與防治對策具有重要的臨床意義。 肝癌復發(fā)轉(zhuǎn)移是多環(huán)節(jié)、多階段、多基因參與的動態(tài)過程，包括細胞黏附、運動、增殖、基質(zhì)、血管生成與免疫等環(huán)節(jié)。以往研究多關(guān)注癌細

2、胞內(nèi)在遺傳特性改變，然而越來越多的證據(jù)揭示了腫瘤微環(huán)境尤其是免疫微環(huán)境在腫瘤進展過程中具有重要作用。 腫瘤相關(guān)巨噬細胞(tumor-associated macrophage，TAM)是腫瘤微環(huán)境中重要的免疫細胞，TAM與預后的研究提示它具有雙向作用：在乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宮頸癌等腫瘤主要傾向于促進腫瘤進展，而在胃癌、肺癌、結(jié)直腸癌等則傾向于改善預后。關(guān)于TAM對肝癌預后影響的文獻報道較少，且多集中于細胞增殖、基質(zhì)調(diào)控、血

3、管生成等非免疫環(huán)節(jié)，卻忽略了TAM本質(zhì)上作為多功能免疫細胞，不僅可以直接殺死腫瘤細胞、參與固有免疫反應，還可以通過抗原提呈激活過繼免疫而發(fā)揮抗瘤效應。CD45RO是目前記憶T淋巴細胞(memory T cell，T<,M>)最好的標記物，后者能很準確地反映體內(nèi)T細胞活化狀態(tài)。 本課題應用組織芯片和免疫組化技術(shù)研究肝癌組織中TAM、CD45RO+記憶T淋巴細胞(CD45RO+T<,M>)浸潤與臨床病理特征的關(guān)系，探討它們對肝癌預后

4、的影響。 方法： 應用組織芯片技術(shù)和免疫組織化學方法測定TAM、CD45RO+T<,M>在肝癌組織中的浸潤情況，并分析兩者與臨床病理特征的關(guān)系及對預后的影響。 結(jié)果： 單因素分析顯示：高TAM組(P=0.0025)、高CD45RO+T<,M>組(P=0.0396)無瘤生存率均較高，兩者同時高計數(shù)組無瘤生存率明顯高于同時低組(P=0.0015)；以TAM計數(shù)的四分位數(shù)為分割點將患者分為四組分析發(fā)現(xiàn)，最高計數(shù)

5、組無瘤生存率明顯高于最低計數(shù)組(P=0.0149)，而另外兩組與最低計數(shù)組相比對無瘤生存率的影響沒有顯著差異(P=0.7291，P=0.1023)；而TAM計數(shù)(P=0.1143)、CD45RO+T<,M>計數(shù)(P=0.2099)與總體生存率無關(guān)；但以癌栓作為分層因素進一步分析發(fā)現(xiàn)癌栓陰性組患者，高TAM組總體生存率高于低計數(shù)組(P=0.0357)：TAM與CD45RO+T<,M>同時高浸潤組總體生存時間傾向于高于同時低浸潤組(P=0.

6、0730)：此外，癌栓陰性(P=0.0095)、低TNM分期(P=0.0452)也和較高的無瘤生存率相關(guān)，較小的腫瘤直徑(<5cm)(P=0.0007)、單發(fā)腫瘤(P=0.0030)、完整包膜(P=0.0005)、癌栓陰性(P=0.0001)、低TNM分期(P<0.0000)與較高的總體生存率有關(guān)。多因素分析顯示：癌栓(P=0.019)和TAM計數(shù)是無瘤生存率的獨立預后因素，高TAM組術(shù)后復發(fā)風險更低(RR=0.63，95％CI: 0.

7、45-0.86，P=0.004：中位無瘤生存時間：100 vs 34月，P=0.0025)，腫瘤包膜(P=0.015)、TNM分期(P<0.000)是總體生存率的獨立預后因素；聯(lián)合TAM和CD45RO+T<,M>計數(shù)再次進行多因素分析提示：癌栓(P=0.030)和TAM&CD45RO+T<,M>計數(shù)是無瘤生存的獨立預后因素，同時高計數(shù)組術(shù)后復發(fā)風險明顯低于同時低組(RR=0.54，95％CI：0.36-0.82，P=0.004：中位無瘤

8、生存時間：100 vs 29月，P=0.0015)；腫瘤包膜(P=0.015)、TNM分期(P<0.000)是總體生存的獨立預后因素。進一步分析發(fā)現(xiàn)，低TAM計數(shù)組(P=0.003)、TAM&CD45RO+T<,M>同時低計數(shù)組(P=0.015)其術(shù)后復發(fā)治療均比高計數(shù)組更積極，提示TAM計數(shù)以及TAM&CD45RO+T<,M>聯(lián)合計數(shù)對總體生存率無明顯影響可能是由于復發(fā)后治療分布的不平衡所致。 結(jié)論： 腫瘤相關(guān)巨噬細胞