黃藤素吸收機理及其緩釋膠囊的研制.pdf

1、本課題的目的是以生物藥劑學和藥物動力學理論為指導，研制以HT為主藥，能在體內緩慢釋藥12h的緩釋膠囊。 研究藥物在胃腸道的吸收速率和吸收動力學可以為口服制劑的研制提供理論指導。所以在研制處方之前，采用大鼠胃腸道原位灌注的方法先進行了HT吸收動力學的研究。研究結果表明：HT在大鼠胃腸道全段都有吸收，因此考慮制成能緩慢釋藥12h的緩釋膠囊。雖然HT吸收較差，但是由于現在胃腸道吸收促進劑都有一定毒性，使用還不成熟，所以不考慮加入吸收促

2、進劑。在緩釋制劑的處方設計時加入脂溶性的輔料，盡量提高它的脂溶性，從而促進吸收。 初步建立了HT緩釋膠囊釋放度的紫外測定方法，以釋放度、裝量差異和顆粒流動性為指標，對HT緩釋膠囊進行處方工藝篩選。考察了影響HT緩釋膠囊釋放的各種因素，在單因素考察的基礎上采用均勻設計優(yōu)化處方，按選定處方制備三批樣品，測定釋放度，結果表明：本課題研制的HT緩釋膠囊具有較好的重現性和均一性，體外釋藥特性符合緩釋制劑的設計要求。 在HT緩釋膠囊

3、的質量評價研究中，建立了HT緩釋膠囊的鑒別方法；確定了緩釋膠囊中HT的HPLC含量測定方法，并建立了HT緩釋膠囊的釋放度測定方法，并把2、6、10小時的釋放度限度初步定為標示量的25～45％、50～85％和75％以上；建立了HT緩釋膠囊有關物質的檢查方法。對HT緩釋膠囊質量評價研究結果表明，HT緩釋膠囊質量評價方法科學合理，HT緩釋膠囊質量可控。同時對HT緩釋膠囊體外釋放規(guī)律進行研究。研究結果表明，Higuchi模型為最佳擬合模型，Ri

4、tger-Peppas方程釋放參數n=0.6012,0.45＜n＜0.89，說明緩釋膠囊中HT的釋放機制是擴散和骨架溶蝕協(xié)同作用的結果。 穩(wěn)定性影響因素實驗表明，HT緩釋膠囊在光照條件下穩(wěn)定，在高溫和高濕條件下不穩(wěn)定。在高溫條件下，緩釋膠囊的外觀、鑒別、有關物質檢查、釋放度和含量測定均產生明顯改變；在高濕條件下，HT緩釋膠囊的部分檢查項目的檢查結果發(fā)生了改變。HT緩釋膠囊成品應采用防潮包裝，置陰涼干燥處保存。 建立了HT

5、血漿樣品的反相高效液相色譜測定方法，使用鹽酸小檗堿為內標定量。該方法較好地滿足了HT緩釋膠囊Beagle犬體內藥動學實驗的樣品測定要求。采用自身對照交叉試驗設計，以HT普通片為參比制劑進行了HT緩釋膠囊的藥動學和生物利用度研究。實驗結果表明：單劑量給予Beagle犬供試品T和參比制劑R后，HT的AUC<,0→t>分別是：1096.41±29811μg·h·L<'-1>與108867±30259μg·h·L<'-1>；t<,max>分別為

6、：417±0.26h與0.58±0.13 h；C<,max>分別是：74.25±20.50μg·L<'-1>與182.37±50.86 μg·L<'-1>；相對生物利用度為100.71±6.62％。多劑量給予Beagle犬供試品T和參比制劑R后，HT的AUC<,0→τ>分別是：2944.88±473.69μg·h·L<'-1>與2831.79±495.77μg·h·L<'-1>；t<,max>分別為：4.5±0.32 h與0.44±0.

7、086h；C<,max>分別是：198.63±41.79μg·L<'-1>與468.07±64.22μg·L<'-1>；平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度Cav分別為：245.41±39.47 μg·L<'-1>與353.97±61.97μg·L<'-1>；平均波動度DF分別為：73.94±9.69％與131.32±21.42％；相對生物利用度為103.99±9.46％。 通過本部分研究可知，HT緩釋膠囊與普通制劑的AUC<,0→∞>和AUC<,

8、0→t（π）>相比，具有生物等效性；C<,max>和DF較普通制劑小，t<,max>延長，HT緩釋膠囊有較好的緩釋效果并與參比制劑生物等效。 采用L-R法和反卷積分法對HT緩釋膠囊的體內外相關性進行評價，結果表明HT緩釋膠囊的體內吸收與體外釋放度有良好的直線回歸關系。該研究結果為釋放度評價HT緩釋膠囊的體內吸收提供了理論基礎。 本課題在生物藥劑學和藥物動力學理論的指導下，以HT、的胃腸道吸收特性為基礎進行制劑研制，減少了