黃藤素吸收機(jī)理及其緩釋膠囊的研制.pdf

1、本課題的目的是以生物藥劑學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)理論為指導(dǎo)，研制以HT為主藥，能在體內(nèi)緩慢釋藥12h的緩釋膠囊。 研究藥物在胃腸道的吸收速率和吸收動(dòng)力學(xué)可以為口服制劑的研制提供理論指導(dǎo)。所以在研制處方之前，采用大鼠胃腸道原位灌注的方法先進(jìn)行了HT吸收動(dòng)力學(xué)的研究。研究結(jié)果表明：HT在大鼠胃腸道全段都有吸收，因此考慮制成能緩慢釋藥12h的緩釋膠囊。雖然HT吸收較差，但是由于現(xiàn)在胃腸道吸收促進(jìn)劑都有一定毒性，使用還不成熟，所以不考慮加入吸收促

2、進(jìn)劑。在緩釋制劑的處方設(shè)計(jì)時(shí)加入脂溶性的輔料，盡量提高它的脂溶性，從而促進(jìn)吸收。 初步建立了HT緩釋膠囊釋放度的紫外測(cè)定方法，以釋放度、裝量差異和顆粒流動(dòng)性為指標(biāo)，對(duì)HT緩釋膠囊進(jìn)行處方工藝篩選?？疾炝擞绊慔T緩釋膠囊釋放的各種因素，在單因素考察的基礎(chǔ)上采用均勻設(shè)計(jì)優(yōu)化處方，按選定處方制備三批樣品，測(cè)定釋放度，結(jié)果表明：本課題研制的HT緩釋膠囊具有較好的重現(xiàn)性和均一性，體外釋藥特性符合緩釋制劑的設(shè)計(jì)要求。 在HT緩釋膠囊

3、的質(zhì)量評(píng)價(jià)研究中，建立了HT緩釋膠囊的鑒別方法；確定了緩釋膠囊中HT的HPLC含量測(cè)定方法，并建立了HT緩釋膠囊的釋放度測(cè)定方法，并把2、6、10小時(shí)的釋放度限度初步定為標(biāo)示量的25～45％、50～85％和75％以上；建立了HT緩釋膠囊有關(guān)物質(zhì)的檢查方法。對(duì)HT緩釋膠囊質(zhì)量評(píng)價(jià)研究結(jié)果表明，HT緩釋膠囊質(zhì)量評(píng)價(jià)方法科學(xué)合理，HT緩釋膠囊質(zhì)量可控。同時(shí)對(duì)HT緩釋膠囊體外釋放規(guī)律進(jìn)行研究。研究結(jié)果表明，Higuchi模型為最佳擬合模型，Ri

4、tger-Peppas方程釋放參數(shù)n=0.6012,0.45＜n＜0.89，說(shuō)明緩釋膠囊中HT的釋放機(jī)制是擴(kuò)散和骨架溶蝕協(xié)同作用的結(jié)果。 穩(wěn)定性影響因素實(shí)驗(yàn)表明，HT緩釋膠囊在光照條件下穩(wěn)定，在高溫和高濕條件下不穩(wěn)定。在高溫條件下，緩釋膠囊的外觀、鑒別、有關(guān)物質(zhì)檢查、釋放度和含量測(cè)定均產(chǎn)生明顯改變；在高濕條件下，HT緩釋膠囊的部分檢查項(xiàng)目的檢查結(jié)果發(fā)生了改變。HT緩釋膠囊成品應(yīng)采用防潮包裝，置陰涼干燥處保存。 建立了HT

5、血漿樣品的反相高效液相色譜測(cè)定方法，使用鹽酸小檗堿為內(nèi)標(biāo)定量。該方法較好地滿足了HT緩釋膠囊Beagle犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)的樣品測(cè)定要求。采用自身對(duì)照交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以HT普通片為參比制劑進(jìn)行了HT緩釋膠囊的藥動(dòng)學(xué)和生物利用度研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：?jiǎn)蝿┝拷o予Beagle犬供試品T和參比制劑R后，HT的AUC<,0→t>分別是：1096.41±29811μg·h·L<'-1>與108867±30259μg·h·L<'-1>；t<,max>分別為

6、：417±0.26h與0.58±0.13 h；C<,max>分別是：74.25±20.50μg·L<'-1>與182.37±50.86 μg·L<'-1>；相對(duì)生物利用度為100.71±6.62％。多劑量給予Beagle犬供試品T和參比制劑R后，HT的AUC<,0→τ>分別是：2944.88±473.69μg·h·L<'-1>與2831.79±495.77μg·h·L<'-1>；t<,max>分別為：4.5±0.32 h與0.44±0.

7、086h；C<,max>分別是：198.63±41.79μg·L<'-1>與468.07±64.22μg·L<'-1>；平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度Cav分別為：245.41±39.47 μg·L<'-1>與353.97±61.97μg·L<'-1>；平均波動(dòng)度DF分別為：73.94±9.69％與131.32±21.42％；相對(duì)生物利用度為103.99±9.46％。 通過(guò)本部分研究可知，HT緩釋膠囊與普通制劑的AUC<,0→∞>和AUC<,

8、0→t（π）>相比，具有生物等效性；C<,max>和DF較普通制劑小，t<,max>延長(zhǎng)，HT緩釋膠囊有較好的緩釋效果并與參比制劑生物等效。 采用L-R法和反卷積分法對(duì)HT緩釋膠囊的體內(nèi)外相關(guān)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果表明HT緩釋膠囊的體內(nèi)吸收與體外釋放度有良好的直線回歸關(guān)系。該研究結(jié)果為釋放度評(píng)價(jià)HT緩釋膠囊的體內(nèi)吸收提供了理論基礎(chǔ)。 本課題在生物藥劑學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)理論的指導(dǎo)下，以HT、的胃腸道吸收特性為基礎(chǔ)進(jìn)行制劑研制，減少了