版權(quán)說(shuō)明:本文檔由用戶提供并上傳,收益歸屬內(nèi)容提供方,若內(nèi)容存在侵權(quán),請(qǐng)進(jìn)行舉報(bào)或認(rèn)領(lǐng)
文檔簡(jiǎn)介
1、碩士學(xué)位論文計(jì)算藥物重定位策略在篩選AchE抑制劑中的應(yīng)用ComputationaldrugrepurposingfortheidentificationofnovelAchEinhibtiors學(xué)21218084完成日期:2Q151Q51Q壘大連理工大學(xué)DalianUniversityofTechnology大連理工大學(xué)碩士學(xué)位論文摘要在阿爾茲海默癥、帕金森綜合癥、亨廷頓舞蹈癥等神經(jīng)退行性疾病的患者當(dāng)中,記憶功能障礙和認(rèn)知功能紊亂是最
2、常出現(xiàn)的癥狀。然而就我們目前所掌握的信息來(lái)看,目前只有四種上市的藥物被用于阿爾茲海默病的治療,其中有3種都是乙酰膽堿酯酶的抑制劑(多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏)。不幸的是,這4種藥物沒(méi)有一種lj丁以徹底阻止阿爾茲海默病的惡化。因此,我們的目標(biāo)是希望可以獲得新的、具有較小副作用的乙酰膽堿酯酶抑制劑,幫助神經(jīng)退行性疾病的患者減輕苦。在本文的研究中,我們大規(guī)模分析了上市藥物數(shù)據(jù)庫(kù)及靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù),同時(shí)采取對(duì)藥物二維結(jié)構(gòu)相似性以及靜電勢(shì)的相似性比較
3、等結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)的手段從上市的藥物中篩選潛在的乙酰膽堿酯酶抑制劑。根據(jù)虛擬篩選的結(jié)果,我們選擇了13個(gè)激酶抑制劑用于體外的酶活測(cè)試實(shí)驗(yàn),其中帕唑帕尼對(duì)AchE具有較高的抑制活性。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,我們選擇已經(jīng)上市的AchE抑制劑分子多奈哌齊作為對(duì)照藥物,通過(guò)灌胃給藥的方式分別進(jìn)行了新物體辨別實(shí)驗(yàn)、Y迷宮實(shí)驗(yàn)以及Morris水迷宮實(shí)驗(yàn),對(duì)帕唑帕尼和多奈哌齊在體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)效果進(jìn)行了比較。我們的研究團(tuán)隊(duì)得出了以下實(shí)驗(yàn)結(jié)論:(1)根據(jù)二維虛擬篩選、藥
4、物二維結(jié)構(gòu)和靜電勢(shì)能相似性比較的結(jié)果,我們發(fā)現(xiàn)了3種受體酪氨酸激酶抑制劑與多奈哌齊具有相近的ISR值和分子性質(zhì)。這3種受體酪氨酸激酶抑制劑分別是:舒尼替尼、帕唑帕尼和索拉菲尼。(2)通過(guò)比較靶蛋白的藥物結(jié)合位點(diǎn)相似性的方法,我們發(fā)現(xiàn)與Ache相似度最高的蛋白家族大多屬于受體酪氨酸激酶蛋白家族。這一結(jié)果與小分子虛擬篩選的結(jié)果一致。(3)體外Ache的酶活抑制實(shí)驗(yàn)證明了我們基于結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)的篩選方法具有較高的可行性。我們第一次發(fā)現(xiàn)了帕唑帕
5、尼與舒尼替尼這兩種用于治療癌癥的受體酪氨酸激酶抑制劑可以抑制AchE的活性。其對(duì)AchE的lCso值分別為O93pM和587gM。(4)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,五分之一臨床安全劑量的帕唑帕尼(15mg/kg)即可以有效地逆轉(zhuǎn)神經(jīng)退行性疾病的癥狀,其效果與己上市的神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)藥物多奈哌齊相當(dāng),且人體安全性良好。并且,帕唑帕尼可以顯著提高大腦海馬組織中Ach的含量,提高大腦中SYP的表達(dá)量。本研究采取了結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)、化學(xué)生物學(xué)與疾病模式動(dòng)物實(shí)驗(yàn)
溫馨提示
- 1. 本站所有資源如無(wú)特殊說(shuō)明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請(qǐng)下載最新的WinRAR軟件解壓。
- 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請(qǐng)聯(lián)系上傳者。文件的所有權(quán)益歸上傳用戶所有。
- 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網(wǎng)頁(yè)內(nèi)容里面會(huì)有圖紙預(yù)覽,若沒(méi)有圖紙預(yù)覽就沒(méi)有圖紙。
- 4. 未經(jīng)權(quán)益所有人同意不得將文件中的內(nèi)容挪作商業(yè)或盈利用途。
- 5. 眾賞文庫(kù)僅提供信息存儲(chǔ)空間,僅對(duì)用戶上傳內(nèi)容的表現(xiàn)方式做保護(hù)處理,對(duì)用戶上傳分享的文檔內(nèi)容本身不做任何修改或編輯,并不能對(duì)任何下載內(nèi)容負(fù)責(zé)。
- 6. 下載文件中如有侵權(quán)或不適當(dāng)內(nèi)容,請(qǐng)與我們聯(lián)系,我們立即糾正。
- 7. 本站不保證下載資源的準(zhǔn)確性、安全性和完整性, 同時(shí)也不承擔(dān)用戶因使用這些下載資源對(duì)自己和他人造成任何形式的傷害或損失。
最新文檔
- 應(yīng)用質(zhì)譜技術(shù)篩選激酶抑制劑.pdf
- 中藥中α-糖苷酶抑制劑的篩選.pdf
- 白芷中Shp2抑制劑的篩選.pdf
- 藥物重定位策略在篩選去勢(shì)抵抗性前列腺癌藥物中的應(yīng)用與研究.pdf
- 基于數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)加味補(bǔ)中益氣湯中AChE抑制劑的研究.pdf
- eEF2K抑制劑的高通量藥物篩選模型的建立及應(yīng)用.pdf
- STAT3-STAT5雙重抑制劑的虛擬篩選.pdf
- USP2抑制劑篩選體系的建立及應(yīng)用.pdf
- 計(jì)算機(jī)輔助流感病毒藥物神經(jīng)氨酸酶抑制劑的篩選與設(shè)計(jì).pdf
- 新型高效IDO抑制劑的篩選及其在腫瘤治療中的作用研究.pdf
- 擬南芥TOR抑制劑抗性突變體的篩選及初步定位.pdf
- 生物硝化抑制劑在農(nóng)業(yè)中的應(yīng)用效果研究.pdf
- 蛋白酶抑制劑篩選模型
- 艾滋病抑制劑的計(jì)算機(jī)輔助藥物研究.pdf
- 類(lèi)黃酮AChE抑制劑的設(shè)計(jì)、合成和構(gòu)效關(guān)系研究.pdf
- 茚酮類(lèi)AChE抑制劑的設(shè)計(jì)、合成和構(gòu)效關(guān)系研究.pdf
- 基于虛擬篩選的HIV抑制劑研究.pdf
- ras抑制劑在腎臟病的應(yīng)用
- 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)在甾體類(lèi)芳構(gòu)酶抑制劑和HEPT類(lèi)HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑研究中的應(yīng)用.pdf
- 沙棘中α-葡萄糖苷酶抑制劑的篩選.pdf
評(píng)論
0/150
提交評(píng)論