慢性乙型肝炎患者肝臟組織TOLL樣受體3、4的表達及其臨床意義.pdf

1、慢性乙型病毒性肝炎(CHB)的發(fā)病機制一直是傳染病領域研究的重點、難點。至今，乙型肝炎病毒(HBV)感染慢性化以及其持續(xù)感染的機制尚未闡明。在當前CHB治療缺乏有效措施的情形下，研究HBV感染慢性化及持續(xù)感染的發(fā)生機制尤顯重要、緊迫。而HBV感染慢性化應是天然免疫(innate immune)和適應性免疫共同作用的結果，HBV感染慢性化機制中，天然免疫可能起到更重要的作用。天然免疫分子Toll樣受體(TLRs)主要分布在免疫細胞尤其非特

2、異免疫細胞以及某些體細胞表面，不僅激活先天性免疫應答，引起細胞因子的釋放，在天然免疫和炎癥反應中具有中心樞紐作用，而且為獲得性免疫的啟動提供必要的活化信號、啟動細胞凋亡的信號轉導。其中TLR3能識別存在于病毒基因組或病毒復制時產(chǎn)生的dsRNA，啟動信號轉導途徑誘導核轉錄因子κB(NF-κB)的轉位和IFN-β表達；TLR4識別革蘭氏陰性菌胞壁外層內(nèi)毒素的主要成份脂多糖(LPS)來啟動信號轉導途徑誘導NF-κB和蛋白激酶-1(AP-1)等

3、的活化。肝臟中實質(zhì)細胞和非實質(zhì)細胞均表達TLR3及TLR4，TLR3和TLR4信號系統(tǒng)可能在肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。研究TLR3和TLR4在CHB患者肝細胞的表達及其信號轉導通路有益于了解HBV慢性感染及其發(fā)病機制。
　　 目的:本課題通過檢測CHB患者肝組織TLR3、TLR4的表達變化及其與肝臟病理病變程度(肝組織炎癥活動度分級、肝組織纖維化程度分期)、CHB臨床分度、血清HBV DNA載量高低、血清HBV-HBeAg

4、狀態(tài)的關系，探討TLR3、TLR4與CHB的相關性，TLR3、TLR4在CHB發(fā)病機制中的角色及TLR3、TLR4對于CHB的臨床意義。
　　 研究方法:
　　 1.140例CHB肝組織病理切片采用免疫組織化學SABC染色法檢測TLR3、TLR4的表達并予以評分。
　　 2.所有肝組織病理切片均經(jīng)蘇木精+伊紅(HE)、嗜銀網(wǎng)狀纖維染色。
　　 3.然后肝組織TLR3、TLR4的表達評分與肝臟病理炎癥活動度

5、分級及纖維化程度分期、臨床分度和血清HBV DNA載量高低、血清HBV-HBeAg進行相關性分析。
　　 結果:
　　 1.TLR3在CHB患者肝組織上表達較弱，主要表達于肝細胞胞漿，有一些表達于胞核，細胞膜無染色；TLR4在CHB患者肝組織上主要表達于肝細胞胞漿，有一些為肝細胞膜表達，細胞核內(nèi)未見表達。
　　 2.肝組織TLR3表達強度與CHB患者的血清HBV DNA載量高低、血清HBV-HBeAg狀態(tài)、臨床分

6、度、肝組織炎癥活動度分級(G)之間、肝組織纖維化程度分期(S)之間均無明顯關系。
　　 3.TLR4表達強度在輕、中和重度CHB患者肝組織差異有統(tǒng)計學意義，Spearman秩相關性分析顯示肝組織TLR4免疫組化染色強度強度與CHB臨床分度間呈正相關性，線性趨勢檢驗顯示TLR4表達強度與CHB臨床分度有線性關系，說明TLR4表達強度與CHB臨床分度之間不僅存在相關關系且為線性關系，TLR4表達強度隨著CHB臨床分度的增加而增高。<

7、br>　　 4.TLR4表達與CHB患者肝臟組織學的炎癥活動度相關。G1-G4四組之間肝組織TLR4表達強度的差異有統(tǒng)計學意義，Spearman秩相關性分析顯示TLR4表達強度與肝組織炎癥活動度分級(G)呈正相關性，線性趨勢檢驗顯示TLR4表達強度與肝組織炎癥活動度分級(G)有線性關系，說明TLR4表達強度與肝組織炎癥活動度分級(G)之間不僅存在相關關系且為線性關系，TLR4表達強度隨著肝組織炎癥活動度分級(G)的增加而增高。

8、　　 5.TLR4表達與CHB患者肝臟組織纖維化程度相關。在纖維化分期S1-S4的CHB患者，四組之間肝組織TLR4表達強度的差別有統(tǒng)計學意義，Spearman秩相關性分析顯示TLR4表達強度與肝組織纖維化程度分期(S)呈正相關性，線性趨勢檢驗顯示TLR4表達強度與肝組織纖維化程度分期(S)有線性關系，說明TLR4表達強度與肝組織纖維化程度分期(S))之間不僅存在相關關系且為線性關系，TLR4表達強度隨著肝組織纖維化程度分期(S))的

9、增加而增高。
　　 6.肝組織TLR4表達強度與CHB患者的血清HBV DNA載量高低、血清HBV-HBeAg狀態(tài)均無相關性。
　　 結論:
　　 1.CHB患者肝組織上TLR4的表達增強，與肝組織的炎癥活動、纖維化及病情嚴重程度有關，而與血清HBV DNA載量高低、血清HBV-HBeAg狀態(tài)無關，TLR4可能參與了CHB的發(fā)病機制，極有可能與CHB免疫損傷有關。
　　 2.CHB患者肝組織上TLR3的表