乙酰吉他霉素在豬、雞體內(nèi)的藥動學研究.pdf

1、乙酰吉他霉素相對于吉他霉素具有適口性好、穩(wěn)定性高、安全性好等優(yōu)點。因此，乙酰吉他霉素在養(yǎng)殖生產(chǎn)中具有良好的開發(fā)前景。新獸藥的推廣上市必須通過臨床實驗的藥代動力學部分。所以，本課題采取單劑量靜脈注射和三種劑量口服給藥進行乙酰吉他霉素在豬、雞體內(nèi)藥動學研究。對各時間點血漿藥物濃度通過Winnonlin藥動學軟件擬合給藥后豬、雞血漿的藥-時曲線,通過計算得到的不同給藥方式下的藥動學參數(shù)，闡明不同給藥方式和不同給藥劑量下的藥動學特征及口服給藥的

2、絕對生物利用度。
　　1定量確證方法的建立
　　由于乙酰吉他霉素組分復雜，對乙酰吉他霉素的組分分析后，最終確定選擇乙酰吉他霉素 A6A7、A4A5、A1A3、A13、A5’以及對應的吉他霉素 A7、A6、A5、A4、A1、A3、A13這12種組分作為藥動學研究的定量組分。
　　豬、雞血漿采用乙腈提取沉淀蛋白后，乙酸乙酯進行液-液萃取兩次，氮氣吹干后用水-乙腈=60:40的復溶液復溶，用正己烷去脂后棄去正己烷層，LC-M

3、S/MS檢測。豬血漿中吉他霉素A3、A13，乙酰吉他霉素A1A3、A13的檢測限和定量限分別為1μg/L和3μg/L，其他8個單組分在豬血漿中的檢測限和定量限分別為2μg/L和5μg/L；雞血漿中吉他霉素A3、A13，乙酰吉他霉素A13的檢測限和定量限分別為1μg/L和3μg/L，其他9個單組分在雞血漿中的檢測限和定量限分別為2μg/L和5μg/L。平均回收率在85.3％~103.5%之間，變異系數(shù)≤14.3%。
　　2乙酰吉他霉

4、素在豬的藥動學研究
　　24頭健康長白雜交豬，分50、100和200 mg/kg b.w.劑量單次口服及20 mg/kg b.w.劑量靜注乙酰吉他霉素，給藥后設計的采樣時間點頸靜脈采血4~5 mL，樣品處理后通過LC-MS定量方法對血漿中各單組分藥物濃度定量，繪制不同給藥方式和不同給藥劑量下的藥-時曲線，通過Winnonlin藥動學軟件采用非房室模型計算藥動學參數(shù)。
　　靜脈注射劑量組可檢測到除吉他霉素A7、A6外其他10個

5、組分，相同的采樣時間點檢測到的乙酰吉他霉素組分濃度比測到的吉他霉素組分濃度高很多，測得吉他霉素組分中以吉他霉素A4血藥濃度最高。各組分消除半衰期在0.1~0.4 h之間，各單組分的表觀分布容積較大，表明豬靜注乙酰吉他霉素后分布、消除迅速且在豬組織分布廣泛。
　　50、100、200 mg/kg b.w.的劑量灌服乙酰吉他霉素，吸收消除均較快，且血藥濃度較低。50 mg/kg b.w.劑量下可測到除乙酰吉他霉素A13外其他4個乙酰吉

6、他霉素主組分和吉他霉素A4、A1、A3；100和200 mg/kg b.w.劑量下測到乙酰吉他霉素5種主組分以及除吉他霉素A7、A6外其他5種吉他霉素組分。三種不同劑量給藥，測得乙酰吉他霉素的血藥濃度比測得吉他霉素血藥濃度高，說明豬口服乙酰吉他霉素主要以乙酰吉他霉素原形來發(fā)揮作用。三種口服劑量下，乙酰吉他霉素單組份的消除半衰期較短，消除較快，各組分的表觀分布容積較大，口服給藥在體內(nèi)組織分布廣泛。
　　三種劑量下，乙酰吉他霉素A4A

7、5和A5’的藥動學參數(shù)對比，消除半衰期、MRT值、體清除率隨劑量增加變化不明顯，且Cmax與AUC值與劑量呈線性增加關系，說明在50~200 mg/kg b.w.劑量下乙酰吉他霉素口服可能遵循線性動力學特征，以母體藥物和活性組分的AUC總和根據(jù)公式計算得到的乙酰吉他霉素在豬口服的生物利用度在9.6%~14.96%之間。
　　3乙酰吉他霉素在雞的藥動學研究
　　48只健康白羽肉雞，分100、200和400 mg/kg b.w.

8、劑量單次口服及50 mg/kg b.w.劑量靜注乙酰吉他霉素，給藥后設計的采樣時間點翼下靜脈采血1~2mL，樣品處理后通過LC-MS定量方法對血漿中各單組分藥物濃度定量，繪制不同給藥方式和不同給藥劑量下的藥-時曲線，通過Winnonlin藥動學軟件采用非房室模型計算藥動學參數(shù)。
　　靜脈注射劑量組可檢測到乙酰吉他霉素5個主組分，各組分消除半衰期在0.022~0.15 h之間，各單組分的表觀分布容積較大，表明雞靜注乙酰吉他霉素后分布

9、、消除迅速且在雞組織分布廣泛。
　　雞以100、200、400 mg/kg b.w.的劑量灌服乙酰吉他霉素，吸收消除迅速，且血藥濃度較低。100 mg/kg b.w.劑量口服，能測到乙酰吉他霉素每個單組分，測不到吉他霉素單組分；200和400 mg/kg b.w.劑量口服乙酰吉他霉素，能測到乙酰吉他霉素5個主組分和吉他霉素A4，測得乙酰吉他霉素的血藥濃度比測得吉他霉素A4濃度高。三種口服劑量下，乙酰吉他霉素單組分的消除半衰期很短，