乙酰吉他霉素在豬、雞體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究.pdf

1、乙酰吉他霉素相對(duì)于吉他霉素具有適口性好、穩(wěn)定性高、安全性好等優(yōu)點(diǎn)。因此，乙酰吉他霉素在養(yǎng)殖生產(chǎn)中具有良好的開(kāi)發(fā)前景。新獸藥的推廣上市必須通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)的藥代動(dòng)力學(xué)部分。所以，本課題采取單劑量靜脈注射和三種劑量口服給藥進(jìn)行乙酰吉他霉素在豬、雞體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究。對(duì)各時(shí)間點(diǎn)血漿藥物濃度通過(guò)Winnonlin藥動(dòng)學(xué)軟件擬合給藥后豬、雞血漿的藥-時(shí)曲線,通過(guò)計(jì)算得到的不同給藥方式下的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，闡明不同給藥方式和不同給藥劑量下的藥動(dòng)學(xué)特征及口服給藥的

2、絕對(duì)生物利用度。
　　1定量確證方法的建立
　　由于乙酰吉他霉素組分復(fù)雜，對(duì)乙酰吉他霉素的組分分析后，最終確定選擇乙酰吉他霉素 A6A7、A4A5、A1A3、A13、A5’以及對(duì)應(yīng)的吉他霉素 A7、A6、A5、A4、A1、A3、A13這12種組分作為藥動(dòng)學(xué)研究的定量組分。
　　豬、雞血漿采用乙腈提取沉淀蛋白后，乙酸乙酯進(jìn)行液-液萃取兩次，氮?dú)獯蹈珊笥盟?乙腈=60:40的復(fù)溶液復(fù)溶，用正己烷去脂后棄去正己烷層，LC-M

3、S/MS檢測(cè)。豬血漿中吉他霉素A3、A13，乙酰吉他霉素A1A3、A13的檢測(cè)限和定量限分別為1μg/L和3μg/L，其他8個(gè)單組分在豬血漿中的檢測(cè)限和定量限分別為2μg/L和5μg/L；雞血漿中吉他霉素A3、A13，乙酰吉他霉素A13的檢測(cè)限和定量限分別為1μg/L和3μg/L，其他9個(gè)單組分在雞血漿中的檢測(cè)限和定量限分別為2μg/L和5μg/L。平均回收率在85.3％~103.5%之間，變異系數(shù)≤14.3%。
　　2乙酰吉他霉

4、素在豬的藥動(dòng)學(xué)研究
　　24頭健康長(zhǎng)白雜交豬，分50、100和200 mg/kg b.w.劑量單次口服及20 mg/kg b.w.劑量靜注乙酰吉他霉素，給藥后設(shè)計(jì)的采樣時(shí)間點(diǎn)頸靜脈采血4~5 mL，樣品處理后通過(guò)LC-MS定量方法對(duì)血漿中各單組分藥物濃度定量，繪制不同給藥方式和不同給藥劑量下的藥-時(shí)曲線，通過(guò)Winnonlin藥動(dòng)學(xué)軟件采用非房室模型計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。
　　靜脈注射劑量組可檢測(cè)到除吉他霉素A7、A6外其他10個(gè)

5、組分，相同的采樣時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)到的乙酰吉他霉素組分濃度比測(cè)到的吉他霉素組分濃度高很多，測(cè)得吉他霉素組分中以吉他霉素A4血藥濃度最高。各組分消除半衰期在0.1~0.4 h之間，各單組分的表觀分布容積較大，表明豬靜注乙酰吉他霉素后分布、消除迅速且在豬組織分布廣泛。
　　50、100、200 mg/kg b.w.的劑量灌服乙酰吉他霉素，吸收消除均較快，且血藥濃度較低。50 mg/kg b.w.劑量下可測(cè)到除乙酰吉他霉素A13外其他4個(gè)乙酰吉

6、他霉素主組分和吉他霉素A4、A1、A3；100和200 mg/kg b.w.劑量下測(cè)到乙酰吉他霉素5種主組分以及除吉他霉素A7、A6外其他5種吉他霉素組分。三種不同劑量給藥，測(cè)得乙酰吉他霉素的血藥濃度比測(cè)得吉他霉素血藥濃度高，說(shuō)明豬口服乙酰吉他霉素主要以乙酰吉他霉素原形來(lái)發(fā)揮作用。三種口服劑量下，乙酰吉他霉素單組份的消除半衰期較短，消除較快，各組分的表觀分布容積較大，口服給藥在體內(nèi)組織分布廣泛。
　　三種劑量下，乙酰吉他霉素A4A

7、5和A5’的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)對(duì)比，消除半衰期、MRT值、體清除率隨劑量增加變化不明顯，且Cmax與AUC值與劑量呈線性增加關(guān)系，說(shuō)明在50~200 mg/kg b.w.劑量下乙酰吉他霉素口服可能遵循線性動(dòng)力學(xué)特征，以母體藥物和活性組分的AUC總和根據(jù)公式計(jì)算得到的乙酰吉他霉素在豬口服的生物利用度在9.6%~14.96%之間。
　　3乙酰吉他霉素在雞的藥動(dòng)學(xué)研究
　　48只健康白羽肉雞，分100、200和400 mg/kg b.w.

8、劑量單次口服及50 mg/kg b.w.劑量靜注乙酰吉他霉素，給藥后設(shè)計(jì)的采樣時(shí)間點(diǎn)翼下靜脈采血1~2mL，樣品處理后通過(guò)LC-MS定量方法對(duì)血漿中各單組分藥物濃度定量，繪制不同給藥方式和不同給藥劑量下的藥-時(shí)曲線，通過(guò)Winnonlin藥動(dòng)學(xué)軟件采用非房室模型計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。
　　靜脈注射劑量組可檢測(cè)到乙酰吉他霉素5個(gè)主組分，各組分消除半衰期在0.022~0.15 h之間，各單組分的表觀分布容積較大，表明雞靜注乙酰吉他霉素后分布

9、、消除迅速且在雞組織分布廣泛。
　　雞以100、200、400 mg/kg b.w.的劑量灌服乙酰吉他霉素，吸收消除迅速，且血藥濃度較低。100 mg/kg b.w.劑量口服，能測(cè)到乙酰吉他霉素每個(gè)單組分，測(cè)不到吉他霉素單組分；200和400 mg/kg b.w.劑量口服乙酰吉他霉素，能測(cè)到乙酰吉他霉素5個(gè)主組分和吉他霉素A4，測(cè)得乙酰吉他霉素的血藥濃度比測(cè)得吉他霉素A4濃度高。三種口服劑量下，乙酰吉他霉素單組分的消除半衰期很短，