復(fù)方雙氯芬酸鈉注射液在豬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)和生物利用度研究.pdf

1、復(fù)方雙氯芬酸鈉注射液是由雙氯芬酸鈉和對(duì)乙酰氨基酚復(fù)配制成的新型復(fù)方制劑，臨床上擬用于豬的外傷和手術(shù)止痛，以及輔助治療各類(lèi)發(fā)熱性疾病。本研究通過(guò)對(duì)復(fù)方雙氯芬酸鈉注射液在豬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)的研究，了解其活性組分在豬體內(nèi)的過(guò)程和生物利用度，進(jìn)而為制定臨床合理給藥方案提供依據(jù)。
　　1、豬血漿中雙氯芬酸含量的HPLC檢測(cè)
　　建立豬血漿中雙氯芬酸含量的HPLC測(cè)定法。豬血漿中雙氯芬酸采用正己烷-異丙醇混合溶液（體積比90∶10）提取和凈

2、化，HPLC紫外檢測(cè)器檢測(cè)。色譜柱為C18柱，流動(dòng)相為甲醇-15 g·L-1乙酸水溶液（體積比80∶20），測(cè)定波長(zhǎng)為276 nm。外標(biāo)法定量。雙氯芬酸血藥濃度在0.05μg·mL-1～20.0μg·mL-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(R2=1.0000)，最低定量限為0.05μg·mL-1，高、中、低空白血漿添加樣品濃度的日內(nèi)和日間變異系數(shù)分別小于4％和6％，回收率為85％～97％。本方法規(guī)定了豬血漿中雙氯芬酸的提取和凈化方法，適用于豬血漿中

3、雙氯芬酸含量的測(cè)定。
　　2、豬血漿中對(duì)乙酰氨基酚含量的HPLC檢測(cè)
　　建立測(cè)定豬血漿中對(duì)乙酰氨基酚血藥濃度的HPLC法。豬血漿中對(duì)乙酰氨基酚采用乙酸乙酯提取和凈化，HPLC紫外檢測(cè)器檢測(cè)。色譜柱為C18柱，流動(dòng)相為甲醇-水(體積比20∶80)，流速1.0 mL·min-1，測(cè)定波長(zhǎng)為248 nm。外標(biāo)法定量。對(duì)乙酰氨基酚血藥濃度在0.025μg·mL-1～20.0μg·mL-1范國(guó)內(nèi)線性關(guān)系良好（R2≥0.9999），最

4、低定量限為0.025μg·mL-1，高、中、低濃度的日內(nèi)和日間變異分別小于4％和6％，回收率為85％～93％。方法規(guī)定了豬血漿中對(duì)乙酰氨基酚的提取和凈化方法，適用于豬血漿中對(duì)乙酰氨基酚含量的測(cè)定。
　　3、復(fù)方雙氯芬酸鈉注射液在豬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)和生物利用度研究
　　采用隨機(jī)交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。8頭健康斷奶仔豬隨機(jī)分為2組，分別進(jìn)行單劑量靜脈注射和肌內(nèi)注射復(fù)方雙氯芬酸鈉給藥的藥動(dòng)學(xué)研究。靜注和肌內(nèi)注射劑量均為1 mg·kg-1 bw（以

5、雙氯芬酸鈉計(jì)）,兩階段洗脫期為1周。采用經(jīng)驗(yàn)證的高效液相色譜法分別測(cè)定血漿中雙氯芬酸和對(duì)乙酰氨基酚的濃度，實(shí)測(cè)血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)采用WinNonlin(@)5.2版藥動(dòng)學(xué)分析軟件擬合藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。豬單劑量靜脈注射復(fù)方雙氯芬酸鈉后，雙氯芬酸主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分別為:T1/2β(1.36±0.35)h,Tmax（0.08±0.00)h,Cmax(7.52±0.16)μg·mL-1,MRT(1.30±0.28)h,CLB(0.12±0.02)L·h

6、-1·kg-1,Vd(0.24±0.03)L·kg-1,AUC(8.08±1.35)h·μg·mL-1;對(duì)乙酰氨基酚主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分別為:T1/2β(1.71±0.33)h，Tmax（0.08±0.00）h，Cmax（7.70±0.91）μμg·mL-1, MRT(1.62±0.24)h,CLB(0.54±0.14) L·h-1·kg-1, Vd(1.33±0.47) L·kg-1, AUC（11.35±2.40）hμg·mL-1。豬單

7、劑量肌內(nèi)注射復(fù)方雙氯芬酸后，雙氯芬酸主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分別為:T1/2β(1.55±0.31)h,Tmax(0.50±0.13)h,Cmax(3.99±0.18)μg·mL-1,MRT(1.98±0.19)h，AUC（9.16±1.36）h·μg·mL-1，F(xiàn)99.6％;對(duì)乙酰氨基酚主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分別為:T1/2β(1.93±0.21)h,Tmax(0.63±0.13)h,Cmax(5.61±0.42)μg·mL-1,MRT(2.36±0.