喹烯酮在豬體內殘留預測的生理藥動學模型構建及外推研究.pdf

1、獸藥的不合理使用導致動物源性食品中獸藥殘留超標，對人類健康和生態(tài)平衡造成不利影響。喹烯酮（QCT）作為新型的喹噁啉類抗菌促生長劑，廣泛用作食品動物的飼料添加劑，但在使用過程中，部分養(yǎng)殖者過度追求經濟利益，濫用現象嚴重。由于最大殘留限量（MRL）和休藥期（WDT）無法對標簽外用情況下 QCT的殘留進行監(jiān)控，抽樣檢測在實施過程中又可能造成大量的經濟損失，傳統(tǒng)的殘留監(jiān)控手段不能有效保障動物源性食品的安全。生理模型作為一種新型的殘留預測方法，能

2、夠彌補現有殘留監(jiān)控體系的不足。本研究建立了QCT及其殘留標示物脫二氧喹烯酮（DQCT）在豬體內殘留預測的生理模型，并通過動物種屬和化合物外推建立了QCT在雞、魚的生理模型和喹乙醇（OLA）、乙酰甲喹（MEQ）在豬的生理模型。通過這些研究，旨在完善喹噁啉類藥物的殘留監(jiān)控體系，保障動物源性食品的安全，同時也拓寬生理模型在獸藥領域的應用范圍。
　　1. QCT在豬體內的生理模型研究
　　利用平衡透析法測定QCT和DQCT在豬體內的

3、血漿蛋白結合率，結果表明QCT和DQCT的透析平衡時間約為48 h，血漿蛋白結合率分別為89.71％和89.47%（n=9）。利用在體實驗測定QCT和DQCT在豬體內的腎清除率，結果表明QCT和DQCT的腎清除率分別為0.041和0.104 L/h/kg（n=4）。利用穩(wěn)態(tài)給藥法測定QCT和DQCT在豬體內的組織/血漿分配系數，結果表明連續(xù)靜脈輸注60 min后，豬血漿中QCT和DQCT的濃度基本達到穩(wěn)態(tài)，QCT在肝臟、腎臟、肌肉、脂肪

4、中的分配系數分別為1.88、2.08、1.27、0.99（n=4），DQCT在肝臟、腎臟、肌肉、脂肪中的分配系數分別為2.85、3.87、0.96、0.74（n=4）。通過文獻調研獲得豬的心輸出量、器官容積、器官血流量、胃排空率等生理參數。
　　在以上工作的基礎上，根據 QCT的藥動學、代謝和殘留消除研究資料，建立QCT在豬體內的血流限速模型，假設 QCT在肝臟中經“一步代謝”生成 DQCT，并用一級速率方程描述該過程。模型結構分

5、為 QCT和DQCT兩部分，每部分均包括血液、肝臟、腎臟、肌肉、脂肪和其它組織共6個房室，此外還包含肝腸循環(huán)過程。采取有針對性的參數調試和“逐步擬合”的參數估計方法，對模型的化合物動力學參數進行最適合分析。開展靈敏性分析得到對模型預測結果影響較大的參數，并以靈敏性參數為對象進行蒙特卡羅分析，考察參數變異對模型預測結果的影響。利用文獻調研獲得的藥動學和殘留消除數據對模型的預測能力進行充分驗證，將模型預測值與這些實驗值進行比較，采用直觀對比

6、、殘差分析、回歸分析和2倍因子分析共4種方法。結果表明，模型準確地預測了QCT和DQCT在豬可食性組織中絕大多數時間點的殘留濃度。對模型預測濃度影響較大的參數主要是生物利用度、吸收速率常數、代謝速率常數、排泄速率常數和組織/血漿分配系數。包含1000次迭代的蒙特卡羅模擬的藥物濃度-時間曲線良好地覆蓋了全部實驗數據。
　　2．生理模型外推研究
　　以QCT在豬的生理模型為基礎，通過動物種屬外推建立QCT在雞、魚的生理模型，通過

7、化合物外推建立 OLA、MEQ在豬的生理模型。外推模型的生理參數從文獻中收集，化合物特異性參數一部分從文獻收集，一部分根據藥動學和殘留消除研究結果用最大釋然估計算法擬合得到。結果表明，模型較好地預測了大部分時間點的藥物濃度數據，大部分預測值都在實驗值的2倍因子以內，模型可以用于QCT在雞、魚體內和OLA、MEQ在豬體內的殘留監(jiān)控。
　　綜上所述，本研究首次建立了能夠預測不同暴露方案下 QCT及其殘留標示物DQCT在豬體內殘留消除的