連翹酯苷類似物的合成及抗耐藥白念珠菌活性研究.pdf

1、隨著癌癥放療、器官移植、艾滋病患者的增加，廣譜抗生素和免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，免疫功能低下患者不斷增多，肺部、腦部、腸道、眼睛、血液等深部真菌感染的發(fā)生率急劇升高，真菌感染已成為上述患者的主要死亡原因之一。同時(shí)，隨著抗真菌藥物的長(zhǎng)期使用，真菌的耐藥問(wèn)題也越來(lái)越嚴(yán)重，已經(jīng)成為臨床抗感染所面臨的挑戰(zhàn)。臨床研究表明白念珠菌對(duì)抗真菌藥物的敏感性下降千倍，甚至無(wú)效，成為臨床抗真菌治療失敗的主要原因。
　　 連翹酯苷A(Forsythosid

2、e A)是中藥連翹中提取的主要活性成分之一。其化學(xué)名為4-[(2E)-3-（3，4-二羥基苯基）-2-丙烯酸酯基]-2-（3，4-二羥基苯基）乙基-6-0-（6-去氧-α-L-鼠李吡喃糖基）-（1-6）-β-D-吡喃葡萄糖苷。研究顯示，連翹酯苷A具有抗微生物、抗病毒、抗氧化、抑制彈性蛋白酶和誘生α干擾素等藥理作用。在前期的研究中，我們發(fā)現(xiàn)連翹酯苷A有作為協(xié)同唑類藥物抗耐藥真菌的新用途。
　　 連翹酯苷A主要通過(guò)提取分離獲得，來(lái)源

3、有限，且體內(nèi)、體外穩(wěn)定性不好，代謝快，生物利用度低，成藥性差。由于連翹酯苷A發(fā)揮抗茵增效作用的機(jī)制和靶點(diǎn)并不明確，本文從結(jié)構(gòu)出發(fā)，合成連翹酯苷A類似物，擬解決上述問(wèn)題。
　　 本文合成了八類化合物，選用臨床上分離出來(lái)的對(duì)氟康唑耐藥的白念珠菌作為測(cè)試菌株，分別測(cè)定了連翹酯苷類似物單獨(dú)以及聯(lián)合氟康唑用藥對(duì)耐藥白念珠茵的抑制作用。其中胡椒乙胺+linker+咖啡酸系列（系列2）、咖啡酸酰胺系列（系列3）、3，4-二羥基肉桂酸硫代酰胺系

4、列（系列6）以及2-（3，4-二羥基苯基）環(huán)丙基酰胺系列（系列7）化合物顯示了相當(dāng)或優(yōu)于連翹酯苷A的抗茵增效作用。初步構(gòu)效關(guān)系研究表明，咖啡酸酰胺結(jié)構(gòu)是發(fā)揮生物活性的重要部分，特別是咖啡酸的鄰二酚羥基起到了重要的作用，如果將其替換成氫原子或者甲氧基，將失去活性;根據(jù)生物電子等排原理，將酰胺鍵的氧原子替換成硫原子，依然保持生物活性;咖啡酸的雙鍵可以用環(huán)丙基替換，抗菌增效作用仍得以保留。通過(guò)分析每類有效的系列化合物活性結(jié)果，也得到了各類化合