中國女性乳腺癌分子分型特點及不同分子亞型化療敏感性的研究.pdf

1、目的:
　　 乳腺癌是具有高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，根據(jù)基因表達(dá)譜不同被分為不同的分子亞型，并具有各自不同的生物學(xué)行為及治療敏感性。本實驗將探討中國女性不同分子亞型乳腺癌的臨床病理學(xué)特點及獨(dú)立性預(yù)后因素，并進(jìn)一步通過對不同分子分型中耐藥相關(guān)基因的表達(dá)差異研究，以及對不同分子亞型乳腺癌細(xì)胞系及原代腫瘤細(xì)胞藥敏檢測，明確不同分子亞型腫瘤細(xì)胞的原發(fā)性耐藥情況，篩選出各亞型乳腺癌的敏感性化療藥物，為實現(xiàn)以分子分型為基礎(chǔ)的乳腺癌個體化化療方案

2、的選擇提供依據(jù)。
　　 方法:
　　 免疫組織化學(xué)（IHC）方法檢測原發(fā)性浸潤性乳腺癌中ER、PR、C-erbB-2、CK5/6、EGFR、Kj-67及p53表達(dá)及熒光原位雜交技術(shù)（FISH）檢測HER-2/neu基因的擴(kuò)增狀態(tài)，確定分子分型?；仡櫺苑治?820例不同亞型乳腺癌的臨床病理學(xué)特點及獨(dú)立性預(yù)后因素。組織芯片技術(shù)檢測548例不同分子亞型中耐藥相關(guān)基因TropoⅡ、GST-π、P-gp、LRP的表達(dá)差異。采用原代

3、腫瘤細(xì)胞三維立體培養(yǎng)技術(shù)對224例不同分子亞型乳腺癌的新鮮腫瘤組織標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)，western blot方法確定不同亞型乳腺癌細(xì)胞系，通過膠原凝膠體包埋三維立體培養(yǎng)法檢測不同亞型乳腺癌組織及各細(xì)胞系對于不同化療藥物（紫杉類、蒽環(huán)類、鉑類、氟尿嘧啶及諾維苯）的敏感性。
　　 結(jié)果:
　　 1.不同分子亞型乳腺癌臨床病理學(xué)特征具有顯著性差異。basal cell-like型乳腺癌更易好發(fā)于初潮年齡早及絕經(jīng)前患者（P<0.00

4、1，P=0.006）、患者發(fā)病年齡輕、腫瘤體較大、組織學(xué)分級高、并且具有高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的特點。同時，顯示出更強(qiáng)的腫瘤遺傳性（P<0.0001）。而Luminal A型乳腺癌患者常表現(xiàn)為初產(chǎn)年齡晚、腫瘤瘤體小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低及組織學(xué)分級低的特征。
　　 2.生存分析顯示，各分子亞型乳腺癌5年總生存及無病生存均具有顯著性差異（P<0.001，P<0.001）。Cox多因素分析顯示，分子亞型是OS及RFS的獨(dú)立性危險因素。其中basa

5、l cell-like型和Her-2/neu型是OS及RFS的負(fù)性預(yù)后因素。同時，乳腺癌家族史是影響basal cell-like型乳腺癌OS及RFS的獨(dú)立性預(yù)后因素。
　　 3.不同耐藥基因在各分子亞型乳腺癌中表達(dá)具有顯著性差異。TopoⅡ在basalcell-like型及HER2/neu型中具有較高的陽性表達(dá)率及表達(dá)強(qiáng)度，而luminal A型表達(dá)最低（P=0.005）。P-gp在basal cell-like型陽性表達(dá)率最

6、高67.3％，HER2/neu型的陽性表達(dá)率最低，具有統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.000）。LRP在luminalA型和HER2/neu型乳腺癌中具有較高的表達(dá)，同樣，GST-π在luminal A型乳腺癌中陽性率最高，而basal cell-like型中LRP及GST-π的表達(dá)在各亞型中表達(dá)均強(qiáng)度最低。同時，相關(guān)分析顯示，GST-π與P-gp及LRP與在乳腺癌中的表達(dá)具有高度的相關(guān)性（P=0.04； P=0.000）。
　　 4.乳腺

7、癌細(xì)胞系T47D對氟尿嘧啶化療藥物顯示出較強(qiáng)的敏感性；MDA-MB-435及MDA-MB-231細(xì)胞系均顯示對于紫杉醇及表柔比星化療敏感性，同時MDA-MB-231顯示出氟尿嘧啶及卡鉑藥物的化療優(yōu)越性。
　　 5.乳腺癌原代細(xì)胞三維立體培養(yǎng)藥敏檢測結(jié)果顯示，basal cell-like型乳腺癌對于紫杉醇具有最高的化療敏感性，對于表柔比星及卡鉑亦有較高的敏感性，但對諾維苯敏感性較低。HER2/neu型乳腺癌對表柔比星的化療敏感性

8、最高，對紫杉醇敏感性也較高，但對卡鉑、諾維苯及氟尿嘧啶耐藥，未體現(xiàn)出治療優(yōu)勢。而luminal型乳腺癌除對于氟尿嘧啶敏感外，對其他化療藥物均未顯示出治療的敏感性。
　　 結(jié)論:
　　 對國人女性乳腺癌不同分子亞型的研究結(jié)果顯示，不同分子亞型乳腺癌在腫瘤臨床病理學(xué)特征及對不同化療藥物治療敏感性方面均存在顯著性差異。對于生物學(xué)行為較差的basal cell-like型乳腺癌，由于其較高的化療敏感性，因此化療是其首選的治療方案