替米考星樹(shù)脂復(fù)合物微囊的制備及其在大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)分析.pdf

1、基于Pennwalt公司開(kāi)發(fā)的Pennkinetic?系統(tǒng)，本研究用陽(yáng)離子交換樹(shù)脂搭載替米考星，繼而包合成微囊以達(dá)到掩味及緩釋的作用。
　　替米考星（Tilmicosin）是一種大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的動(dòng)物專(zhuān)用抗生素，臨床上常用其磷酸鹽，常見(jiàn)的劑型為磷酸替米考星注射劑，飲水劑和預(yù)混劑。替米考星的適口性較差，影響動(dòng)物的采食，無(wú)法保障臨床療效，且磷酸替米考星注射時(shí)刺激性強(qiáng)，常會(huì)出現(xiàn)紅腫等局部反應(yīng)。本研究通過(guò)篩選離子交換樹(shù)脂，優(yōu)化搭載和包合條件等，

2、制備了替米考星緩釋微囊，并對(duì)其穩(wěn)定性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。
　　替米考星HPLC法分析標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立：磷酸替米考星濃度在40.50-405.0μg/mL時(shí)，磷酸替米考星的濃度與順、反異構(gòu)體峰面積之和線性關(guān)系良好。藥物濃度（X）與峰面積（Y）的數(shù)學(xué)表達(dá)為Y=247118X-193290，相關(guān)系數(shù)r2=0.9984?？蔀樘婷卓夹菢?shù)脂復(fù)合物微囊的制備等提供一種準(zhǔn)確可靠的檢測(cè)方法。
　　替米考星樹(shù)脂復(fù)合物的制備及結(jié)構(gòu)確證：選用Tulsion?

3、339強(qiáng)酸型陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，以靜態(tài)制備法搭載替米考星，采用傅里葉紅外光譜（FTIR）、差示掃描熱分析(DSC)和粉末X射線粉末衍射法(PXRD)對(duì)復(fù)合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征。結(jié)果表明：復(fù)合物中磷酸替米考星與樹(shù)脂的質(zhì)量比為1:1。藥物初始溶度為3mg/mL，45℃復(fù)合5 h為藥物樹(shù)脂最佳搭載條件。FTIR、DSC和PXRD分析表明，藥物與樹(shù)脂以離子鍵相結(jié)合，而不是簡(jiǎn)單的混合。
　　替米考星樹(shù)脂復(fù)合物的解離及含量測(cè)定：將替米考星樹(shù)脂復(fù)合物，分

4、別置于0.01MHC l、0.01M NaC l和0.01M KCl中，藥物樹(shù)脂復(fù)合物在3小時(shí)內(nèi)均基本釋藥完全。0.5-3h內(nèi)藥物的釋藥速率順序?yàn)镹aCl>KCl>HCl，藥物在復(fù)合物中的含量為52.41±1.35％。
　　替米考星樹(shù)脂復(fù)合物微囊的制備及處方優(yōu)化：采用O/O乳化溶劑揮發(fā)法將樹(shù)脂復(fù)合服包裹在尤特奇?RS/RL100中制備替米考星樹(shù)脂復(fù)合物微囊，電鏡下觀察其形態(tài)學(xué)特征。在模擬胃液(HCL0.1mol/L)和腸液(磷酸緩

5、沖液PH6.8)中測(cè)定其釋放度的變化，并用DDSolver軟件將釋放曲線與零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)方程、一級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)方程、Higuchi釋放動(dòng)力學(xué)方程擬合。結(jié)果表明，液體石蠟、司盤(pán)80和丙酮作為乳化體系的三元相圖選擇的比例為8:1:3。正交試驗(yàn)優(yōu)化后，選擇3%尤特奇?RS/RL100、5%PEG和20%DEP為微囊最佳制備條件，所得微囊的中位粒徑在125μm-150μm之間，藥物在微囊中的含量為36.69±1.24%，微囊的釋放符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)模

6、型，為膜控釋型模型。
　　替米考星樹(shù)脂復(fù)合物微囊的穩(wěn)定性評(píng)價(jià)：對(duì)復(fù)合物微囊進(jìn)行了強(qiáng)光、加速以及室溫留樣試驗(yàn)，初步考察了替米考星樹(shù)脂復(fù)合物微囊的穩(wěn)定性。結(jié)果表明，光照試驗(yàn)中微囊在1、5和10天時(shí)的藥物含量分別為36.11±1.33%、35.95±1.29%和35.64±1.43%，加速試驗(yàn)過(guò)程中微囊在1、2和3月的藥物含量分別35.87±1.43%、34.58±1.15%和34.07±1.27%，留樣試驗(yàn)過(guò)程中微囊放置6個(gè)月，藥物的

7、含量降解小于1%，微囊的形態(tài)顏色均無(wú)變化，顯示微囊的穩(wěn)定性良好。
　　替米考星樹(shù)脂復(fù)合物微囊的藥動(dòng)學(xué)分析：磷酸替米考星和微囊分別以10mg/k g給予大鼠內(nèi)服。在0、0.25、0.5、1、4、6、8、10、12、24、36、48、72和96h取血，測(cè)血藥濃度，用Phoenix WinNonlin6.1計(jì)算其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。其藥動(dòng)學(xué)顯示，磷酸替米考星的相關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Tmax=1h、Cmax=1.26mg/mL、AUC0-∞=5.55h*

8、μg/mL、T?=0.44h和MRT=2.06h。微囊的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Tmax=6h、Cmax=0.99μg/mL、AUC0-∞=33.67h*μg/mL、T?=25.23h和MRT=33.44h。結(jié)果表明，Tmax后移，微球制劑AUC是磷酸替米考星的六倍之多，1-42h內(nèi)在最低有效血藥濃度以上，動(dòng)物的給藥間隔時(shí)間約為兩天。
　　結(jié)果表明：本課題研制的替米考星樹(shù)脂復(fù)合物微囊具有良好的掩味和緩釋效果。為磷酸替米考星新劑型的發(fā)展提供有效的