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1、急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)約占急性髓細(xì)胞性白血病的10%,細(xì)胞分化受阻于早幼粒階段,t(15,17)染色體異位PML-RARα融合基因形成是其細(xì)胞遺傳學(xué)特征。全反式維甲酸(ATRA)與三氧化二砷(As2O3)是治療APL的兩個(gè)有效藥物,ATRA誘導(dǎo)APL細(xì)胞的分化,As2O3主要誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,兩藥均能誘導(dǎo)PML-RARα融合蛋白降解,發(fā)揮藥理學(xué)作用。ATRA直接靶向結(jié)合于融合蛋白R(shí)ARα部分,調(diào)節(jié)下游基因轉(zhuǎn)錄與融合蛋白的代謝。而As
2、2O3作用于PML-RMRα的PML部分,誘導(dǎo)融合蛋白的降解,但As2O3的具體作用機(jī)理不清。PMLRBCC鋅指結(jié)構(gòu)域富含半胱氨酸,為As2O3直接靶向結(jié)合提供了可能。 基于對(duì)As2O3體內(nèi)直接靶向結(jié)合PMLRBCC結(jié)構(gòu)域誘導(dǎo)生物學(xué)效應(yīng)的假設(shè),對(duì)PMLRBCC結(jié)構(gòu)域蛋白與As2O3的體外相互作用進(jìn)行研究。PMLRBCC結(jié)構(gòu)域包含Ring(R),BBox-1(B1),BBox-2(B2)三個(gè)鋅指結(jié)構(gòu),原核表達(dá)了PMLR,PMLB1
3、B2,PMLB1,通過(guò)MALDI-TOFMS檢測(cè),發(fā)現(xiàn)PMLN端的鋅指結(jié)構(gòu)蛋白均可以結(jié)合As,且每個(gè)鋅指結(jié)合2個(gè)As達(dá)到飽和。Ring結(jié)構(gòu)域?yàn)閁biquitin系統(tǒng)E3酶功能結(jié)構(gòu)域之一,其結(jié)構(gòu)已經(jīng)被NMR解析,且初步試驗(yàn)顯示了較高結(jié)合As的能力。以PMLR為模型進(jìn)~步研究了其與As結(jié)合所誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)理化性質(zhì)、空間結(jié)構(gòu)的變化。 PMLR天然狀態(tài)以Cross-Brace形式結(jié)合2個(gè)Zn形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。MALDI-TOFMS發(fā)現(xiàn)PMLR
4、可以結(jié)合2個(gè)As,文中推測(cè)As通過(guò)天然狀態(tài)Zn結(jié)合位點(diǎn)上的保守半胱氨酸結(jié)合到PMLR。發(fā)現(xiàn)DTT可以干擾PMLR與As的結(jié)合,在高濃度下完全廢除其與As的結(jié)合。As2O3對(duì)PMLR滴定的紫外可見(jiàn)光吸收譜分析發(fā)現(xiàn)隨As2O3滴定濃度的提高,240-340nM的吸收增強(qiáng),說(shuō)明As與半胱氨酸之間配位的形成。我們對(duì)PMLR與一個(gè)Zn配位的保守半胱氨酸進(jìn)行突變研究,PMLRC57,77,80A完全廢除了一個(gè)As的結(jié)合位點(diǎn)。 蛋白的功能狀態(tài)
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