清熱活血方藥治療類風濕關節(jié)炎的多中心臨床評價及遠期隨訪研究.pdf

1、類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病，為世界上主要致殘性疾病之一，嚴重影響著患者的身心健康和生活質量。我國患病率約為0.32％-0.36％。本病可造成全身多關節(jié)腫脹疼痛，晚期可致關節(jié)畸形，功能喪失，患病10年的患者中至少50％不能堅持工作，是世界上主要致殘性疾病之一。除此以外，RA造成的家庭、社會的經濟負擔也不容樂觀。一項研究報道，2001年～2003年成都地區(qū)僅緩解病情的類風濕關

2、節(jié)炎藥物的用藥金額就高達2907.39萬元，平均年增長率11.6％。RA對骨質破壞、健康、生存質量的影響以及造成的經濟負擔，日益引起國內外風濕病專家的關注。
　　RA的首要治療目標是通過控制炎癥癥狀、阻止關節(jié)破壞、保持關節(jié)功能、維持正常社會活動，最大程度提高患者長期的健康、生活質量。我科室根據(jù)活動期RA的病機特點結合多年的臨床經驗，認為活動期RA的主要病機為濕熱毒邪久戀，血凝痹阻經絡，病邪深入骨骱，膠著不去，腐蝕筋骨氣血，致關節(jié)腫

3、痛僵硬，甚導致骨破壞，強調濕熱瘀是活動期RA的重要病機關鍵，清熱活血法是活動期RA的基本治療大法。
　　本研究在RA清熱活血法的指導下，以首都醫(yī)學發(fā)展科研基金北京醫(yī)學衛(wèi)生科技聯(lián)合攻關項目為依托，采用隨機多中心平行對照的試驗設計，將多家中醫(yī)院就診的符合納入標準的142例辨證屬濕熱瘀阻證活動期RA患者隨機分入中藥組71例和中西藥組71例，通過24周的臨床觀察，評價兩種治療方案對RA疾病活動度和病情的控制以及中醫(yī)證候療效、生活質量的療效

4、及安全性。并對我中心隨機入組、并完成24周觀察期的77例患者進行長期跟蹤隨訪研究，以評價中藥降低RA疾病活動度、控制風濕病情、提高患者生活質量的遠期療效。
　　一、理論研究
　　1.通過整理RA中醫(yī)病名、病因病機、轉歸特點的歷代認識和當代名醫(yī)名家認識，總結中醫(yī)對RA疾病認識的共識，尤其是濕熱痹組、瘀血阻絡為活動期RA關鍵病機的共識。
　　2.在RA辨證治療古籍文獻梳理的基礎上，重點對現(xiàn)代研究成果進行分析歸納，總結病證結

5、合、分期論治RA的診療思路：早期多以祛風除濕、溫經散寒、通絡止痛為法；活動期多以清熱除濕、宣痹通絡為法；晚期病久傷及氣血者以益氣養(yǎng)血、活血通脈為法，肝腎虛損、正虛邪戀者以補益肝腎、強壯筋骨為法；瘀血阻絡伴見任何證型，均應配合活血化瘀之品。
　　3.通過整理導師治療RA的經驗，總結出導師祛邪為主，兼顧正氣的辨治經驗；強調整體辯證，關注患者心理狀態(tài)，注重從肝論治；重視中西醫(yī)結合治療，中藥辨證治療配合NSAIDs、DMARDs以及糖皮質

6、激素治療RA的經驗、觀點。
　　4.通過整理古籍文獻有關生活質量的論述和生存質量評價在目前中醫(yī)藥治療RA療效評價中應用，提出生存質量評價可以充分反映出中醫(yī)藥在治療RA中的優(yōu)勢，應作為重要的評價指標引入中醫(yī)治療RA的臨床研究中。
　　二、臨床研究
　　目的評價清熱活血方藥對濕熱瘀阻證活動期RA疾病活動度和病情的控制以及中醫(yī)證候療效、生活質量的療效及安全性，并通過遠期隨訪觀察其遠期療效。
　　方法臨床試驗階段，分為中

7、藥組(清熱活血方藥組)、中西藥組(清熱活血方藥聯(lián)合甲氨蝶呤組)，進行為期24周的隨機多中心平行對照試驗研究；開放性隨訪階段，對所用中西藥種類、劑量進行限定后，仍分為中藥組、中西藥組，通過制定完善的隨訪病例，嚴格規(guī)劃并確定隨訪期、隨訪頻率，收集RA疾病活動性以及生活質量相關數(shù)據(jù)，以期評價中藥降低RA疾病活動度、控制風濕病情、提高患者生活質量的遠期療效。
　　結果本臨床研究按計劃共隨機入組了142例受試者，中藥組71例，中西藥組71例

8、，兩組間的人口學特征均平衡，各項臨床特征基線均平衡，患者人群為病情重度活動、病程較短的中年女性RA患者。最終有129例受試者完成了24周的治療，其中我中心77例。我中心中藥組有3例、中西藥組有5例在隨訪各時點均失訪，最終中藥組和中西藥組隨訪病例數(shù)分別為35和34例，基線時，隨訪兩組患者的人口學特征均平衡，各項臨床特征基線均平衡，具有可比性。截止至2012年3月，最長隨訪247周，最短隨訪144周，中藥組平均隨訪202.17周，中西藥組平

9、均隨訪203.12周，約為4年。結果表明：
　　1.兩組均具有降低RA疾病活動度，并長期維持的作用。治療12周后，DAS28評分即開始有明顯下降；治療24周后，中藥組、中西藥組達到疾病緩解患者所占比率分別為22.86％、17.44％，DAS28評分下降的均值分別為1.91、1.97；至目前隨訪時，兩組疾病活動性仍維持24周時水平，達到疾病緩解患者所占比率分別為23.08％、42.86％。
　　2.兩組都可以長期控制RA疾病病

10、情。治療12周后，中西藥組疾病病情即得到明顯控制，較之中藥組ACR20、50、70達標率分別提高了15.50％、12.60％、1.41％：治療24周后，這種差異逐漸縮小，ACR20、50、70達標率較之中藥組分別提高了2.82％、9.85％、0。至目前隨訪時，由于所有缺失數(shù)據(jù)均視為ACR20不達標，導致了目前隨訪時兩組ACR20達標率有所下降，兩組ACR20達標率分別為67.7％、64.3％，兩組ACR70達標率分別為35.5％、25.

11、0％。
　　3.兩組均能改善患者生活質量及軀體功能，并可保持軀體功能、提高患者長期的生活質量。治療4周后中藥組和中西藥組即可開始明顯提高穿衣及儀容整理能力、起居能力、餐具使用能力、徒步行走能力、日?；顒幽芰?。治療24周后，兩組患者生活質量繼續(xù)提高，軀體功能明顯改善、控制在輕度殘障范圍內。4年后兩組患者生活質量、軀體功能進一步提高，除中西藥組的餐具使用能力外，其余兩組各維度仍維持在輕度殘障范圍內。
　　基線期HAQ總分和病程、

12、疾病活動性、壓痛關節(jié)數(shù)、患者對疼痛的VAS評價、患者對疾病活動的總體評價、醫(yī)生對疾病活動的總體評價及炎性實驗室指標呈正相關；治療24周后，兩組HAQ總分改善率和疾病活動性改善率、腫脹關節(jié)數(shù)改善率、患者對疼痛的VAS評價改善率、患者對疾病活動的總體評價改善率、醫(yī)生對疾病活動的總體評價改善率和炎性實驗室指標改善率呈正相關；至目前隨訪時，兩組HAQ總分改善率和腫脹關節(jié)數(shù)改善率、患者對疼痛的VAS評價改善率、患者對疾病活動的總體評價改善率和炎性

13、實驗室指標改善率呈正相關。提示我們在治療RA時，應注重降低疾病活動性(DAS28評分)、減少腫脹關節(jié)數(shù)、減輕患者的疼痛、降低炎癥指標(ESR、CRP)，以降低患者對疾病活動的總體評價，最終提高患者長期的生活質量。
　　4.兩組對改善關節(jié)功能均有較好的長期療效。0周時，中藥組和中西藥組均以Ⅲ級所占比率最高(54.98％、58.82％)。治療4周后，中西藥組關節(jié)功能既有明顯改善，治療24周后，以Ⅰ級所占比率最高(55.89％)；而中藥

14、組則在治療12周后才見明顯改善，治療24周后，以Ⅱ級所占比率最高(65.72％)。至目前隨訪時，兩組均以Ⅰ級所占比率最高(73.54％vs67.86％)(P>0.05)。
　　5.兩組均能取得較好的中醫(yī)證侯療效。治療4周后，中藥組和中西藥組中醫(yī)證候總有效率分別為29.58％、40.85％；治療12周后，分別為64.79％、74.65％；治療24周后，分別為66.06％、78.87％。從具體數(shù)值上看，聯(lián)合西藥(MTX)可以提高濕熱瘀

15、阻證的中醫(yī)證候總有效率。
　　6.降低炎性實驗室指標(ESR、CRP)方面：兩組在降低CRP方面，中西藥組起效較快，治療4周后即開始下降，明顯早于中藥組的12周；在降低ESR方面，兩組治療12周后開始有所下降。至目前隨訪時，從CRP、ESR均值上看，兩組均較24周時有所上升，中西藥組較中藥組指標水平略低，中藥組ESR基本維持在30mm/H以下，中西藥組維持在40mm/H以下，中藥組CRP基本維持在10mg/dl左右，中西藥組則波動

16、較大。
　　7.安全性方面，RCT階段，中藥組不良反應發(fā)生率明顯低于中西藥組(2.82％vs8.45％)；隨訪過程中，中藥組不良反應發(fā)生率仍明顯低于中西藥組(5.71％vs58.82％)。胃腸道刺激問題在長期應用藥物，尤其是應用改善病情的抗風濕性藥物(Disease-Modifying anti-Rheumatic Drugs，DMARDs)的患者中不容忽視。
　　8.依從性方面，隨訪過程中，發(fā)現(xiàn)RA患者更換治療方案原因是多

17、方面的，DMARDs藥物的高不良反應發(fā)生率所占比率最大。
　　三、結論
　　1.理論研究確立了濕熱瘀是活動期RA中醫(yī)病機關鍵，清熱活血為治療大法。
　　2.臨床研究證實了清熱活血方藥具有降低RA疾病活動度、控制RA風濕病情、改善患者軀體功能及關節(jié)功能、降低炎性實驗室指標的作用，堅持應用作用持續(xù)，可以提高患者長期的生活質量。
　　四、特色與創(chuàng)新之處
　　1.本研究采用目前公認的RA療效評價標準(DAS28評分

18、、ACR反應標準、生活質量問卷、中醫(yī)證候療效)為工具，開展高質量的隨機多中心平行對照的臨床研究，評價清熱活血方藥治療RA的療效及安全性。
　　2.本研究對高質量的RCT進行長期跟蹤隨訪，比較4年期的遠期影響，為中醫(yī)藥(清熱活血方藥)治療RA的遠期疾病療效和長期的生活質量改善提供循證醫(yī)學證據(jù)。
　　總之，本研究總結出濕熱痹阻、瘀血阻絡是病情期RA的主要證候，治痹從“辛溫”向“辛涼”轉變；進而從理論到臨床，以國際公認RA病情療效