胃旁路手術調節(jié)Goto-Kakizaki大鼠脂肪組織胰島素抵抗的機制研究.pdf

1、目的:
　　 目前糖尿病已經成為全世界許多國家的常見病和多發(fā)病,其死亡率居第三位。據(jù)研究預測,到2030年世界范圍內成人(20-79歲)糖尿病的發(fā)病率將達到7.7%,糖尿病患者總數(shù)將達到4.39億人。目前,我國9240萬成年人罹患糖尿病,1.482億成年人處于前糖尿病狀態(tài),2型糖尿病占糖尿病的比例達到90%以上,糖尿病的快速增長主要是由于2型糖尿病的快速增長造成的,糖尿病已經成為威脅我國居民健康、阻礙經濟發(fā)展和社會進步的嚴重疾病

2、之一。糖尿病的傳統(tǒng)治療方式包括運動、飲食調節(jié)、口服降糖藥物、胰島素注射等。然而,傳統(tǒng)的治療方式不能從根本上治愈糖尿病,甚或血糖的長期穩(wěn)定亦很難保持,從而導致糖尿病相關腎病、血管性病變、神經性病變等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。在內科治療中即使保持血糖的穩(wěn)定也不能縮短并發(fā)癥發(fā)生的時間和改善預后。2型糖尿病病人主要表現(xiàn)為胰島細胞功能受損和進行性加重的胰島素抵抗。在2型糖尿病發(fā)病機制中,胰島素抵抗是重要環(huán)節(jié)。胰島素抵抗導致組織對葡萄糖攝取、利用下降,胰島

3、素信號通路中相關分子的變化在胰島素抵抗中有著非常重要的作用。脂肪細胞是胰島素作用的主要靶細胞之一,是葡萄糖攝取和利用的重要細胞,隨著對胰島素抵抗發(fā)病機理的深入研究,越來越認識到其與胰島素抵抗關系密切,其分泌的眾多的脂肪因子在調節(jié)胰島素抵抗中發(fā)揮著重要作用。Pories于1987年首先報道胃旁路手術可以在不用任何藥物及飲食控制的情況下保持血糖的長期穩(wěn)定,在內科治療2型糖尿病及控制并發(fā)癥普遍效果欠佳的情況下,這一作用無疑為廣大2型糖尿病病人

4、帶來一絲希望。目前,越來越多的患者接受胃旁路手術治療,其療效也得到充分肯定,2010年美國糖尿病協(xié)會將胃旁路手術作為2型糖尿病治療的標準治療方法。目前胃旁路手術被認為是治療肥胖癥合并2型糖尿病的最為有效的手術方式之一。胃旁路手術治療肥胖合并2型糖尿病的確切機制仍未十分清楚,已有研究證實胃旁路手術可以緩解2型糖尿病患者的胰島素抵抗,然而其確切機制仍不明確,如能明確胃旁路手術緩解胰島素抵抗的確切機制,將對胃旁路手術的推廣及發(fā)展有著十分重要的

5、意義,并將有更多的患者從中受益。本實驗采用自發(fā)性2型糖尿病大鼠Goto-Kakizaki(GK)大鼠,建立胃旁路手術的手術模型,檢測手術后脂肪組織胰島素信號通路中關鍵分子的變化,并于體外運用細胞實驗進行驗證相關分子變化對葡萄糖轉運的影響,以了解胃旁路手術對GK大鼠的血糖調控和改善脂肪組織胰島素抵抗的機制。
　　 方法:
　　 用GK大鼠作為研究對象,以正常Wistar大鼠作為正常對照,為GK大鼠實施胃旁路手術。檢測術后各

6、組血清中TNFα的變化,檢測各組脂肪組織中TNFαIRS-1、P13Kp85a、GLUT4mRNA的變化,檢測各組脂肪組織中PPARγ2、IRS-1、P13Kp85a、細胞膜GLUT4、細胞總GLUT4蛋白變化。將經3T3-L誘導分化的成熟脂肪細胞作為研究對象,用地塞米松誘導成熟脂肪細胞建立胰島素抵抗模型,檢測各組葡萄糖消耗量以驗證模型建立的成功,用0、5、10、20μmol/L的15d-PGJ2干預胰島素抵抗脂肪細胞,檢測各組IRS-

7、1、P13Kp85a、GLUT4mRNA和IRS-1、P13Kp85a、細胞膜GLUT4、細胞總GLUT4蛋白變化,觀察PPARγ2的激活對胰島素信號通路分子的影響,以對體內相關分子的激活對胰島素信號通路的影響進行體外驗證。
　　 結果:
　　 胃旁路手術后各組血清中TNFα無明顯變化,脂肪組織中TNFα、IRS-1、P13Kp85a、GLUT4基因轉錄上調。脂肪組織中PPARγ2、IRS-1、P13Kp85α、細胞膜G

8、LUT4、細胞總GLUT4蛋白表達量均增加,15d-PGJ2可以使IRS-1、P13Kp85α、GLUT4mRNA表達量上調,使IRS-1、P13Kp85α、細胞膜GLUT4、細胞總GLUT4蛋白表達增加,而且mRNA和蛋白的表達量和15d-PGJ2的濃度有量效關系。
　　 結論:
　　 胃旁路手術可改善GK大鼠空腹及餐后血糖,改善胰島素抵抗,這一作用是通過促進胰島素信號通路中相關基因的轉錄和翻譯得以實現(xiàn),胃旁路手術增強