脂聯(lián)素基因多態(tài)性與廣東省普通人群非酒精性脂肪性肝病發(fā)病及自然病程相關(guān)性研究.pdf

1、背景：
　　非酒精性脂肪性肝?。∟on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種與遺傳易感性及代謝綜合征(Metabolism syndrome,MetS)密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損害，其疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（Simple nonalcoholic fatty liver,NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis,NASH）及其相關(guān)肝硬

2、化和肝細(xì)胞癌。脂聯(lián)素(adiponectin,ADIPOQ)由脂肪組織表達(dá)和分泌，具有保護(hù)肝細(xì)胞、促進(jìn)脂肪酸氧化，調(diào)節(jié)胰島素敏感性等作用，是調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和糖代謝的重要因子，可能與NAFLD的發(fā)生及病變進(jìn)展密切相關(guān)。在脂聯(lián)素基因多態(tài)性與NAFLD的相關(guān)研究中，目前的研究思路多為選擇單個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)與 NAFLD發(fā)病易感性的橫斷面或病例對(duì)照研究，且國(guó)內(nèi)外尚無(wú)NAFLD自然病程與脂聯(lián)素基因多態(tài)性關(guān)系的縱向研究。NAFLD作為一種與MetS密切相

3、關(guān)的復(fù)雜疾病，可能受多個(gè)位點(diǎn)共同突變的影響，目前對(duì)于脂聯(lián)素基因多態(tài)性單個(gè)位點(diǎn)的研究可能會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)論出現(xiàn)偏差。因此，我們?cè)谇捌跈M段面研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步縱向追蹤這隊(duì)列人群4年，利用HapMap數(shù)據(jù)庫(kù)通過(guò)選擇標(biāo)簽(tag single nucleotide polymorphism，tagSNP)的方法，研究漢族人群脂聯(lián)素基因7個(gè)tagSNP，全面覆蓋整個(gè)脂聯(lián)素基因所有常見(jiàn)多態(tài)性位點(diǎn)，同時(shí)探討整個(gè)脂聯(lián)素基因多態(tài)性對(duì)NAFLD的發(fā)病及自然病

4、程的影響。
　　目的：
　　本研究在前期橫斷面調(diào)查的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步縱向追蹤這隊(duì)列人群4年，并利用HapMap數(shù)據(jù)庫(kù)通過(guò)選擇tagSNP的方法，對(duì)漢族人群脂聯(lián)素基因7個(gè)tagSNP進(jìn)行研究，同時(shí)探討脂聯(lián)素基因多態(tài)性與NAFLD發(fā)病易感性及自然病程的相關(guān)性。
　　方法：
　　在2005年6月至9月（基線）對(duì)廣東省3543例普通人群進(jìn)行NAFLD流行病學(xué)調(diào)查的基礎(chǔ)上，2009年6月至9月（終點(diǎn)）我們用同樣方法回訪這隊(duì)列

5、人群。去除因涉及飲酒、病毒性肝炎、藥物性肝病等原因的樣本，把回訪的696例樣本全部納入自然病程追蹤研究，其中篩選出兩次調(diào)查均為NAFLD的119例患者為NAFLD組，兩次調(diào)查均正常的350例為對(duì)照組進(jìn)行發(fā)病易感性研究。利用HapMap數(shù)據(jù)庫(kù)選擇了7個(gè)tagSNP，應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性技術(shù)（Polymerase chain reaction-Restriction fragment length polymorphism

6、 PCR-RFLP）檢測(cè)脂聯(lián)素基因7個(gè)tagSNP：rs182052、rs16861205、rs822396、rs7627128、rs1501299、rs2241767、rs3774261的基因型，分析其與 NAFLD發(fā)病易感性及自然病程的相關(guān)性。
　　結(jié)果：
　　1.發(fā)病易感性研究結(jié)果：
　　(1)兩組臨床資料比較，病例組體重指數(shù)、腰圍、臀圍、腰臀比、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、甘油三酯、總膽固

7、醇、低密度脂蛋白、空腹胰島素均顯著高于對(duì)照組（P<0.05），而高密度脂蛋白顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。
　　(2)危險(xiǎn)因素的logistic回歸分析顯示，rs1501299的TT基因型是NAFLD患病的危險(xiǎn)因素（OR=5.040，95％CI：1.919-13.236，P=0.001），rs2241767的GG基因型是NAFLD患病的危險(xiǎn)因素（OR=7.471，95%CI：2.836-19.684，P＜0.001），rs377

8、4261的GG基因型是NAFLD患病的危險(xiǎn)因素（OR=3.546，95%CI：1.402-8.972，P=0.008），余位點(diǎn)與NAFLD發(fā)病易感性不相關(guān)。
　　(3) rs2241767-rs1501299-rs3774261單體型分析顯示，ATA單體型是NAFLD的保護(hù)因素（OR=0.144,95%CI：0.037-0.558，P=0.001），GGA單體型是NAFLD的危險(xiǎn)因素（OR=12.086,95%CI：2.422-6

9、0.302，P＜0.001）,GTG單體型是NAFLD的危險(xiǎn)因素（OR=15.355,95%CI：3.946-59.748，P＜0.001）。
　　2.自然病程研究結(jié)果：
　　(1)多態(tài)性位點(diǎn)不同基因型間臨床資料的比較，rs16861205G/T等位基因在WHR、HDL均值存在差異，GG/AG/AA基因型WHR均值分別為0.85±0.09、0.83±0.07、0.83±0.08(P=0.02)，HDL均值分別為1.45±0.

10、42、1.53±0.47、1.68±0.44（P=0.02）。rs182052A/G等位基因FPG存在差異，GG/AG/AA基因型均值為6.31±2.31/5.93±1.95/5.88±1.81(p=0.02)。
　　(2)危險(xiǎn)因素的有序logistic回歸分析顯示，rs1501299、rs2241767、rs377426多態(tài)性對(duì)NAFLD自然病程有影響。在rs1501299位點(diǎn)，與TT型相比，GT基因型使NAFLD病情加重的風(fēng)險(xiǎn)

11、降低為43%,(p=0.011，OR=0.43),GG基因型使NAFLD病情加重的風(fēng)險(xiǎn)降低為22%,(p＜0.001，OR=0.22);在rs2241767位點(diǎn)，與GG基因型相比，AG基因型使NAFLD病情加重的風(fēng)險(xiǎn)降低為42%(p=0.004，OR=0.42)，AA基因型使NAFLD病情加重的風(fēng)險(xiǎn)降低為20%(p＜0.001，OR=0.20)。在rs3774261位點(diǎn)，與GG基因型相比，AG基因型使NAFLD病情加重的風(fēng)險(xiǎn)降低為55%