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文檔簡介
1、背景:
隨著社會(huì)環(huán)境、生活方式、飲食習(xí)慣的改變,非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD)已成為最常見的慢性肝臟疾病之一,其發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜,和代謝綜合征(MS)密切相關(guān),胰島素抵抗(IR)是中心環(huán)節(jié)。遺傳和環(huán)境因素相互作用可影響NAFLD的發(fā)生和發(fā)展。腫瘤壞死因子(TNF-α)是單核巨嗜細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子,也可在肝細(xì)胞、脂肪細(xì)胞及某些腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生,在炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。TNF-α可直接作用于胰島素信號(hào)
2、轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng),又可誘生其他細(xì)胞因子如IL-6等,從而引IR。瘦素(Leptin)由脂肪組織分泌,與其受體結(jié)合后調(diào)節(jié)體內(nèi)能量平衡、血糖代謝、脂肪儲(chǔ)存及某些內(nèi)分泌功能。瘦素可抑制胰島素分泌和增加靶組織對(duì)胰島素的敏感性,影響NAFLD的發(fā)生和發(fā)展。臨床研究顯示NAFLD患者血漿TNF-α及瘦素水平與對(duì)照組比較存在顯著性差異,這和兩者基因的單核苷酸多態(tài)性(SNP)相關(guān),其中TNF-α基因啟動(dòng)子存在多個(gè)位點(diǎn)SNP,如G-238A、G-308A、C-8
3、57T、C-863T、T-1031C等;瘦素基因SNP位點(diǎn)有G-2548A、C-2549A、A nt+19G等。目前文獻(xiàn)可獲得的NAFLD與TNF-α或瘦素的相關(guān)性研究多是橫向研究,且研究的位點(diǎn)也不統(tǒng)一。我們前期的橫斷面流行病學(xué)調(diào)查顯示,TNF-α基因G-238A位點(diǎn)(而非G-308A位點(diǎn))G→A變異增加NAFLD發(fā)病易感性,A等位基因通過增加患者血漿TNF-α水平而起作用。瘦素G-2548A位點(diǎn)等位基因?yàn)镚的患者血清瘦素水平明顯高于為
4、A的患者,從而改變機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性和NAFLD發(fā)病易感性。
目的:
本研究在前期橫斷面調(diào)查的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步縱向追蹤這隊(duì)列人群4年,并擴(kuò)大研究位點(diǎn),同時(shí)研究TNF-α三個(gè)位點(diǎn)(G-238A、G-308A、C-857T)及瘦素G-2548A位點(diǎn),探討其SNPs與NAFLD發(fā)病易感性及病程進(jìn)展兩者的相關(guān)性,從分子水平探討NAFLD的發(fā)病機(jī)制。
方法:
在2005年6月至9月(基線)對(duì)廣東省3543例
5、普通人群進(jìn)行NAFLD流行病學(xué)調(diào)查的基礎(chǔ)上,2009年6月至9月(終點(diǎn))我們用同樣方法回訪這隊(duì)列人群(中位數(shù)4.0年)。除外219人失訪,剩余的3324例中有696人愿意接受復(fù)查,納入本研究。對(duì)研究對(duì)象再次進(jìn)行問卷調(diào)查,內(nèi)容同前,包括一般情況、健康相關(guān)行為(飲酒、吸煙、飲食習(xí)慣、運(yùn)動(dòng)情況)、疾病史等。測(cè)量腰圍、臀圍、身高、體重、血壓等臨床參數(shù),并進(jìn)行血生化檢查(肝功能、空腹血糖、血脂、血清胰島素水平、超敏C-反應(yīng)蛋白、乙型和丙型肝炎標(biāo)志
6、物等)和腹部實(shí)時(shí)B超檢查。從外周靜脈血中提取DNA,應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性分析(PCR-RFLP)檢測(cè) TNF-α三個(gè)位點(diǎn):-238(rs361525)、-308(rs1800629)和-857(rs1799724)及瘦素-2548(rs7799039)的SNPs,用瓊脂糖凝膠電泳檢測(cè)目標(biāo)片段。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)采用數(shù)據(jù)分析軟件(SPSS16.0 for windows)處理,通過χ2檢驗(yàn)和有序logistic回歸分析研究各位點(diǎn)S
7、NP與NAFLD發(fā)病及病程進(jìn)展的相關(guān)性。
結(jié)果:
2005年NAFLD標(biāo)化患病率為21.29%,至2009年顯著升高達(dá)46.11%(P<0.05)。NAFLD組和對(duì)照組間性別差異不顯著(P>0.05);年齡、體重指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、甘油三酯(TG)、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FPI)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、
8、超敏C-反應(yīng)蛋白(HS-CRP)等指標(biāo)在NAFLD組顯著高于對(duì)照組(P<0.05);而總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)在兩組間的差異未達(dá)顯著性(P>0.05)。NAFLD組MS患病率為37.3%,顯著高于對(duì)照組8.3%(P<0.05)。Hardy-Weinberg檢驗(yàn)提示TNF-α-238位點(diǎn)各基因頻率未達(dá)到遺傳平衡(P<0.05),故于剔除,TNF-α-308、TNF-α-857和瘦素-2548位點(diǎn)納入
9、研究。χ2檢驗(yàn)顯示,NAFLD組與對(duì)照組相比,TNF-α-857和瘦素-2548位點(diǎn)的基因型及等位基因頻率差異均達(dá)顯著性(P<0.05),NAFLD患者中TNF-α-857等位基因T型者的發(fā)病危險(xiǎn)比率(RR)是對(duì)照組的1.463倍,瘦素-2548等位基因A發(fā)病的RR是對(duì)照組的1.105倍;而TNF-α-308位點(diǎn)基因型及等位基因頻率在兩組間無顯著差異(P>0.05)。有序logistic回歸分析顯示,性別對(duì)NAFLD病程進(jìn)展無顯著影響(
10、P>0.05),年齡影響顯著(P<0.001);校正性別和年齡后,TNF-α-857位點(diǎn) T/T基因型和NAFLD病程進(jìn)展正相關(guān),其危險(xiǎn)性比值比率(OR)是C/C型的8.65倍(P<0.001),而C/T型與C/C型比較差異未達(dá)顯著性(P=0.072);TNF-α-308和瘦素-2548位點(diǎn)各基因型對(duì)NAFLD病程進(jìn)展均無顯著性影響(P>0.05)。
結(jié)論:
1.TNF-α-857位點(diǎn)C→T變異(而非TNF-α-30
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