非中性粒細(xì)胞缺乏患者中侵襲性肺曲霉病的臨床分析-單中心10年的回顧性隊(duì)列研究.pdf

1、研究背景及目的
　　 侵襲性肺曲霉菌病一般認(rèn)為容易發(fā)生在免疫低下或缺陷的機(jī)體宿主中，比如:粒細(xì)胞缺乏，實(shí)質(zhì)性器官移植，長(zhǎng)時(shí)間大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、白血病、應(yīng)用細(xì)胞毒性藥物、HIV/AIDS進(jìn)展、CGD的病人。近年來(lái)隨著骨髓造血干細(xì)胞移植技術(shù)、實(shí)體器官移植技術(shù)進(jìn)步、艾滋病病人的增多和惡性腫瘤化療的加強(qiáng)，侵襲性肺曲霉菌病感染率大幅度上升，曲霉菌感染已經(jīng)成為院內(nèi)最常見(jiàn)的真菌感染之一。
　　 侵襲性肺曲霉菌病的一種高病死率的疾病

2、，其治療時(shí)間長(zhǎng)，花費(fèi)費(fèi)用高，給社會(huì)、家庭、個(gè)人造成嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)。侵襲性肺曲霉菌病一直是國(guó)內(nèi)外的一個(gè)研究熱點(diǎn)。然而，盡管在國(guó)內(nèi)外有關(guān)侵襲性肺曲霉菌病的研究有不少的報(bào)道，其研究多集中在免疫缺陷、免疫抑制的群體中。在非免疫抑制和非中性粒細(xì)胞缺乏群體，甚至無(wú)任何慢性基礎(chǔ)疾病和危險(xiǎn)因素的人群中，也不乏侵襲性曲霉菌患者，并成為其一個(gè)重要的死亡原因。然而，國(guó)內(nèi)外對(duì)非免疫抑制和非中性粒細(xì)胞缺乏群體中的侵襲性肺曲霉菌病的臨床研究資料比較少，大多都為一些

3、零星的病例報(bào)告。非中性粒細(xì)胞缺乏患者群體，特別是沒(méi)有基礎(chǔ)疾病的病人中出現(xiàn)的侵襲性曲霉菌病的流行病學(xué)特征、臨床特征、影像學(xué)特點(diǎn)、治療效果、預(yù)后和決定預(yù)后的因素，與發(fā)生在粒細(xì)胞缺乏群體的侵襲性曲霉菌病有很大的差別。但目前對(duì)此未有很清楚的認(rèn)識(shí)。弄清楚非粒細(xì)胞缺乏患者，特別是無(wú)基礎(chǔ)疾病的人群的流行病學(xué)特點(diǎn)、臨床特征、預(yù)后影響因素，能減少此類人群的誤診率，爭(zhēng)取治療時(shí)間，減少病死率，正確判斷預(yù)后都有重要的意義。
　　 基于以上目的，本課題回

4、顧分析南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院10年全院的非粒細(xì)胞缺乏病人侵襲性曲霉菌病的資料，并從以下3方面進(jìn)行研究:一、回顧分析我院非粒細(xì)胞缺乏患者中侵襲性肺曲霉菌流行病學(xué)、臨床特征、影像學(xué)內(nèi)鏡下特點(diǎn)，對(duì)比分析發(fā)生在有基礎(chǔ)病與無(wú)基礎(chǔ)病組侵襲性肺曲霉菌病在流行病學(xué)、臨床特征、影像學(xué)等差異。二、探討分析影響非粒細(xì)胞缺乏患者中侵襲性肺曲霉菌病預(yù)后的危險(xiǎn)因素并初步建立預(yù)后預(yù)測(cè)模型。三、探討分析應(yīng)用伏立康唑?qū)е戮裾系K的危險(xiǎn)因素。
　　 對(duì)象與方法<

5、br>　　 回顧分析自2000年1月1日至2010年9月1日期間在南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院住院，初次診斷為IPA的非粒細(xì)胞缺乏病人52例，收集分析其病歷資料，并進(jìn)行信件及電話隨訪。同時(shí)收集2007年1月至2012年2月南方醫(yī)院呼吸科應(yīng)用伏立康唑出現(xiàn)精神障礙病人24例及同期使用伏立康唑但未引起精神障礙96例病人的臨床資料，建立數(shù)據(jù)庫(kù)。
　　 1、回顧性分析我院10年間非粒細(xì)胞缺乏患者中侵襲性肺曲霉菌病的流行病學(xué)、臨床特征、影像學(xué)

6、內(nèi)鏡下特點(diǎn)，對(duì)比分析有基礎(chǔ)疾病組與無(wú)基礎(chǔ)疾病組IPA在流行病學(xué)、臨床特征、影像學(xué)等上的差異。
　　 2、采用回顧性隊(duì)列研究方法，引進(jìn)COX風(fēng)險(xiǎn)比例函數(shù)模型，對(duì)52例非粒細(xì)胞缺乏患者中的侵襲性肺曲霉菌病的預(yù)后影響因素進(jìn)行分析并建立預(yù)后預(yù)測(cè)模型。
　　 3、采用病例對(duì)照研究方法，對(duì)應(yīng)用伏立康唑?qū)е戮裾系K的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。
　　 4、采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)匯總分析。計(jì)量資料作正態(tài)性檢驗(yàn)，如樣本符合正態(tài)

7、分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±SD)表示，組間比較用t檢驗(yàn);如樣本不符合正態(tài)分布則以中位數(shù)（四分位數(shù)間距），即M(QR)表示，組間比較用wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)(％)表示，組間比較采用x2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。應(yīng)用Kaplan-Meier法評(píng)估的生存率及中位生存時(shí)間。組間生存的比較應(yīng)用Log-rank檢驗(yàn)。對(duì)有可能影響預(yù)后的因素進(jìn)行單因素分析（Log-rank檢驗(yàn)），繼而對(duì)單因素分析有統(tǒng)計(jì)意義的因素納入多因素COX風(fēng)險(xiǎn)

8、比例模型進(jìn)行多因素分析。危險(xiǎn)因素分析研究中多因素分析采用非條件Logistic回歸模型分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)果
　　 1、10年來(lái)我院共有合符納入標(biāo)準(zhǔn)的非粒細(xì)胞缺乏IPA病例52例，其中33例病人(63.5％)是確診病例，19例(36.5％)為臨床診斷病例?；A(chǔ)疾病分布情況:慢性氣道炎癥性疾病(n=22，42.3％)，主要包括COPD，是主要的基礎(chǔ)疾病。17例病人(32.7％)合并有一個(gè)以上的器

9、官衰竭。慢性心血管疾病病人有8例(15.4％)，肺結(jié)核病人7例(13.5％)，慢性肝病病人7例(13.5％)，白血病、肺癌患者各有4例(7.7％)，2例(3.8％)病人為實(shí)質(zhì)器官移植病人。共有10例病人(19.2％)無(wú)任何基礎(chǔ)疾病。
　　 2、非粒細(xì)胞缺乏病人IPA發(fā)病的流行病學(xué)特征。時(shí)間分布:非粒細(xì)胞缺乏病人IPA發(fā)病沒(méi)有季節(jié)性差異（x2＝6.359，p=0.095）。非粒細(xì)胞缺乏病人IPA在各月份的發(fā)病無(wú)明顯差異(x2=13

10、.816，p=0.214)。年齡和性別的分布:52例IPA中大于60歲32例(61.5％)，小于60歲20例(38.5％)，最小歲數(shù)17歲，最大為90歲，平均歲數(shù)為53.4±17.8歲。性別方面，男性有34例，女性18例，男女性別比為1.89:1。職業(yè)分布:52例IPA患者中，農(nóng)民15例(28.8％)，服務(wù)業(yè)從業(yè)者12例(23.1％)，辦公室從業(yè)者8例(15.4％)，工廠工人7例(13.5％)，家庭主婦6例(11.5％)，學(xué)生3例(5.

11、8％)。地點(diǎn)分布:52例IPA患者中，院內(nèi)感染27例(51.9％)，院外感染25例(48.1％)。院外感染25病例中，來(lái)自城鎮(zhèn)15例病人(60.0％)，來(lái)自農(nóng)村10例(40.0％)。有基礎(chǔ)病組和無(wú)基礎(chǔ)病組的IPA發(fā)病年齡、性別、職業(yè)、體重?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在IPA發(fā)病季節(jié)分布上，有基礎(chǔ)病組發(fā)病有季節(jié)性差異(P=0.026)，以春季發(fā)病率最高，夏季發(fā)病率低，無(wú)基礎(chǔ)病組IPA發(fā)病無(wú)季節(jié)性差異(P=0.622)。
　　 3、非粒細(xì)胞缺乏病

12、人IPA的臨床特征。所有病人至少有以下一項(xiàng)癥狀:咳嗽(n=44，84.6％)，發(fā)熱(n=23，44.2％)，咯血(n=12，23.1％)，呼吸困難(n=21,40.4％)，胸悶(n＝8，15.4％)，體重減輕(n=8，15.4％)，胸痛(n＝2，3.8％)。聽(tīng)診體征:19例病人(36.5％)聽(tīng)診僅有濕啰音。5例病人(9.6％)聽(tīng)診僅有哮鳴音，干濕啰音都有的病例有9例(17.3％)，既無(wú)濕性啰音又無(wú)干性啰音的病例有19例(36.5％)。有

13、基礎(chǔ)病組與無(wú)基礎(chǔ)病組的IPA的臨床癥狀相近，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異且缺乏特異性，但有基礎(chǔ)病組出現(xiàn)發(fā)熱(＞38.0℃)的機(jī)率比無(wú)基礎(chǔ)病更高(P=0.015)。無(wú)基礎(chǔ)疾病組較有基礎(chǔ)病組更少體征，聽(tīng)診較后者更缺少濕啰音(P=0.021)并偏向于無(wú)啰音(P=0.005)。
　　 4、影像學(xué)特征。僅有36例病人有胸部CT報(bào)告。最多見(jiàn)的CT影像征像為浸潤(rùn)影，見(jiàn)于19例病人中(52.8％)，次之為結(jié)節(jié)影，見(jiàn)于12例病人中(33.3％)，節(jié)段實(shí)變影見(jiàn)于7

14、例病人中(19.4％)，胸腔積液見(jiàn)于5例病人中(13.9％)空洞影見(jiàn)于4例病人(11.1％)。僅有3例病人(8.3％)出現(xiàn)空氣半月征，而所有病例中均未見(jiàn)有暈輪征(halo征)CT征像。非粒細(xì)胞缺乏病人的IPA累及各肺葉的頻率并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(x2＝2.156，p=0.707）。有46例病人有胸片報(bào)告。胸片結(jié)果顯示非粒細(xì)胞缺乏病人的IPA胸片征像主要是以非特異性斑片狀陰影(n=31,67.4％)為主。次之，結(jié)節(jié)影可見(jiàn)于11例病人(23.9％

15、)，實(shí)變影、空洞影各見(jiàn)于5例病人中(10.9％)，46例病人胸片均未見(jiàn)到空氣新月征和暈輪征等典型的影像學(xué)征像。有基礎(chǔ)病組與無(wú)基礎(chǔ)病組IPA在累及各肺葉的頻率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組分別在影像學(xué)（胸部CT、胸片）上表現(xiàn)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　 5、纖維支氣管鏡下特點(diǎn)。僅有24例病人有纖維支氣管鏡檢查報(bào)告。典型的內(nèi)鏡下表現(xiàn)，比如潰瘍、結(jié)節(jié)、假膜、斑點(diǎn)或焦痂并不多見(jiàn)。然而，內(nèi)鏡下的氣道分泌物有很大差異（x2＝11.111，p=0.011），其

16、中，干酪樣分泌物或壞死見(jiàn)于10例病人中(41.7％)，透明清亮分泌物見(jiàn)于9例病人中(37.5％)，膿性分泌物見(jiàn)于3例病人中(11.5％)，血性分泌物見(jiàn)2例病人(8.3％)。有基礎(chǔ)病組與無(wú)基礎(chǔ)病組IPA在纖維支氣管鏡鏡下表現(xiàn)上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　 6、實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)。52例病人外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)平均值7.51±6.27X109/L（范圍，0.74-22.4X109/1）。52例血清乳酸脫氫酶平均值228.3±152U/L（范圍，

17、56-745U/L）。只有14例病人行血清β-D-葡聚糖水平檢測(cè)，其平均值17.8±156.5pg/L（范圍，5-522.8pg/L）。有基礎(chǔ)病組與無(wú)基礎(chǔ)病組IPA在合并細(xì)菌或其他真菌感染的概率上無(wú)顯著差異。有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的為外周血血小板計(jì)數(shù)(P=0.001)，血清脫氫乳酸酶水平(P=0.000)及血清白蛋白水平(P=0.044)。17例細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果（包括念珠菌）陽(yáng)性(32.7％)，其中，培養(yǎng)出金黃色葡萄球菌的病例4例(7.7％)，大腸桿

18、菌4例(7.7％)，鏈球菌3例(5.8％)，銅綠假單胞菌3例(5.8％)，表皮葡萄球菌2例(3.8％)，嗜麥芽假單胞菌2例(3.8％)，白色念珠菌2例(3.8％)，鮑曼不動(dòng)桿菌2例(3.8％)，糞腸球菌1例(1.9％)，其他1例(1.9％)。11例病人僅培養(yǎng)出1種細(xì)菌，6例病人培養(yǎng)出2種細(xì)菌。
　　 7、至隨訪結(jié)束時(shí)，52例非粒細(xì)胞缺乏病人中共有19人死亡，其全因死亡率為38.1％，總生存率為61.9％。其中第1個(gè)月內(nèi)死亡11人

19、，死亡率21.2％，累計(jì)生存率78.8％，第3個(gè)月累計(jì)生存率74.9％，第6個(gè)月累計(jì)生存率70.8％，第7個(gè)月累計(jì)生存率68.8％。共有3個(gè)人失訪，分別在診斷后的第1個(gè)月、5個(gè)月、第6個(gè)月失訪，總失訪率5.77％?；A(chǔ)疾病組與無(wú)基礎(chǔ)疾病的IPA的生存率并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.056)，非粒細(xì)胞缺乏病人中有基礎(chǔ)疾病組IPA的生存率為55.1％（死亡率44.9％），無(wú)基礎(chǔ)疾病組生存率為90％(死亡率10％)。非粒細(xì)胞缺乏病人中IPA的歸因死

20、亡率為22.3％(10％除以44.9％)。
　　 8、單因素分析發(fā)現(xiàn):年齡(P=0.001)、器官功能衰竭(P=0.000)、器官移植(P=0.020)，慢性肝病(P=0.017)、慢性心血管疾病(P=0.022)、入院前應(yīng)用廣譜抗生素(P=0.031)、入住ICU(P=0.000)、糖皮質(zhì)激素治療(P=0.000)、機(jī)械通氣(P=0.000)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(P=0.040)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(P=0.024)、血小板計(jì)數(shù)(P=0.

21、005)、血清ALT水平(P=0.032)、血清肌酐水平(P=0.000)、血清白蛋白水平(P=0.000)、血清LDH水平(P=0.000)、手術(shù)治療(P=0.002)等17個(gè)因素與預(yù)后相關(guān)。但經(jīng)多因素COX分析發(fā)現(xiàn):只有器官衰竭(HR:8.739，95％CI:3.770-20.255;P=0.000)和血清高乳酸脫氫酶水平(HR:1.004，95％CI:1.001-1.007;P=0.004)是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
　　

22、 9、預(yù)后公式:PI=0.004*LDH+2.168*器官衰竭。當(dāng)PI取最佳截?cái)嘀禐?.768時(shí)，第1、3、6個(gè)月內(nèi)死亡預(yù)測(cè)的敏感度分別100％、100％、100％，特異度87.8％、92.3％、94.7％、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值68.8％、81.3％、87.5％，陰性預(yù)測(cè)值100％、100％、100％、準(zhǔn)確度90.3％、94.2％、96.2％，Kappa值0.753、0.856、0.906。
　　 10、伏立康唑?qū)е碌木裾系K的患者中，臨

23、床表現(xiàn)以意識(shí)障礙（譫妄狀態(tài)）的發(fā)生率較高(50.0％)，次之為感知覺(jué)障礙（幻視、幻聽(tīng)）占25.0％。發(fā)生于用藥后3±2天，停藥2±1天癥狀消失。單因素分析表明:年齡、用藥階段、每日單位體重維持劑量、應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑、血清ALT水平與出現(xiàn)精神障礙有關(guān)，但經(jīng)多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)只有年齡(OR=1.136;95％CI=1.044～1.238;P=0.003)及每日單位體重維持劑量(OR=1.546;95％CI＝1.062～2.2

24、51;P=0.023)為發(fā)生精神障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。經(jīng)多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)只有年齡(OR=1.136;95％CI=1.044～1.238;P=0.003)及每日單位體重維持劑量(OR=1.546;95％CI=1.062～，2.251;P=0.023)是應(yīng)用伏立康唑患者發(fā)生精神障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
　　 結(jié)論
　　 1、非粒細(xì)胞缺乏病人中IPA的臨床特征、影像學(xué)特點(diǎn)、內(nèi)鏡下表現(xiàn)缺乏特異性性，無(wú)基礎(chǔ)疾病組更甚。

25、
　　 2、非粒細(xì)胞缺乏病人中IPA的無(wú)好發(fā)肺葉，典型的影像學(xué)如暈輪征、新月征極其少見(jiàn)。
　　 3、非粒細(xì)胞缺乏病人中IPA的發(fā)病無(wú)季節(jié)性。但亞組比較發(fā)現(xiàn)有基礎(chǔ)疾病組發(fā)病存在著季節(jié)性，而無(wú)基礎(chǔ)疾病組無(wú)季節(jié)性。
　　 4、非粒細(xì)胞缺乏病人中IPA的全因死亡率38.1％，曲霉菌感染本身的歸因死亡率為22.3％。
　　 5、器官衰竭和血清高脫氫乳酸酶水平是提示非粒細(xì)胞缺乏IPA病人預(yù)后不良的兩個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。<