ACEI對(duì)糖尿病大鼠周圍神經(jīng)病變的防治作用及機(jī)理研究.pdf

1、目的：糖尿病周圍神經(jīng)病變(Diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，其發(fā)病機(jī)理尚未完全闡明，臨床亦缺乏安全有效的治療方法。即使嚴(yán)格控制血糖，也不能有效改善患者的臨床癥狀。雖然醛糖還原酶抑制劑、抗氧化劑、非酶糖化產(chǎn)物抑制劑及維生素類在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都取得了一定的成效，但臨床應(yīng)用效果卻不盡如人意。ACEI作為血管擴(kuò)張劑，可在一定程度上調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)及血管活性因子的紊亂，改善神經(jīng)組織的代謝

2、及血流供應(yīng)。本文旨在研究ACEI對(duì)糖尿病大鼠早期周圍神經(jīng)病變的預(yù)防及治療作用，觀察糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)氧化應(yīng)激指標(biāo)(SOD、MDA)、Na<'+>K<'+>-ATPase活性和神經(jīng)絲蛋白、堿性髓鞘蛋白表達(dá)、神經(jīng)內(nèi)膜毛細(xì)血管密度及血漿NO、NOS水平等指標(biāo)的變化及ACEI對(duì)這些指標(biāo)的影響，從調(diào)節(jié)代謝紊亂及改善神經(jīng)血供兩方面探討ACEI防治糖尿病大鼠早期周圍神經(jīng)病變的作用機(jī)理。 方法：本研究以鏈脲佐菌素(Streptozotocin，

3、STZ)誘導(dǎo)糖尿病，造模成功后對(duì)糖尿病及正常對(duì)照組大鼠分別在2w、4w、6w、8w、12w，通過神經(jīng)傳導(dǎo)速度、熱痛閾值、坐骨神經(jīng)形態(tài)學(xué)改變和腓腸神經(jīng)定量分析，動(dòng)態(tài)觀察糖尿病大鼠周圍神經(jīng)的功能和形態(tài)變化過程，確立實(shí)驗(yàn)性DPN大鼠模型，并了解DPN時(shí)神經(jīng)損傷的發(fā)展：在糖尿病造模成功后立即給予lisinopril作為預(yù)防性治療組，在糖尿病成模后4w給藥作為干預(yù)性治療組，并分別設(shè)立同期糖尿病模型組及正常對(duì)照組，給藥8w后處死動(dòng)物，觀察lisin

4、opril對(duì)大鼠血糖、體重、神經(jīng)傳導(dǎo)速度、熱痛閾值、坐骨神經(jīng)和毛細(xì)血管的形態(tài)學(xué)改變，腓腸神經(jīng)定量分析，以明確lisinopril在不同時(shí)期給藥對(duì)實(shí)驗(yàn)性糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效；分離大鼠坐骨神經(jīng)，分光光度法測(cè)定神經(jīng)組織SOD、MDA、Na<'+>K<'+>-ATPase活性及血漿NO、NOS含量，應(yīng)用免疫組化法測(cè)定坐骨神經(jīng)軸突神經(jīng)絲蛋白、髓鞘堿性蛋白的表達(dá)及CD34標(biāo)記神經(jīng)內(nèi)膜毛細(xì)血管密度，對(duì)ACFI改善糖尿病周圍神經(jīng)病變進(jìn)行機(jī)理探討。

5、 結(jié)果：糖尿病大鼠造模后2W即可出現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢、痛覺閾值減低等功能改變，4W出現(xiàn)超微結(jié)構(gòu)改變，并隨病程的延長(zhǎng)，神經(jīng)功能及結(jié)構(gòu)的損傷逐漸加重；Lisinopril預(yù)防性及干預(yù)性治療8W均可不同程度地提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，改變熱痛閾值，增加有髓神經(jīng)纖維平均截面積及密度，延緩或減輕神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)病變：Lisinopril可通過改善神經(jīng)組織的氧化應(yīng)激狀態(tài)、增加NO、NOS的含量、提高Na<'+>K<'+>-ATPase活性、增加NF、MB

6、P的表達(dá)及神經(jīng)內(nèi)膜毛細(xì)血管密度等機(jī)制改善神經(jīng)組織的結(jié)構(gòu)和功能，且相關(guān)分析顯示，Na<'+>K<'+>-ATPase活性及神經(jīng)內(nèi)膜毛細(xì)血管密度與神經(jīng)傳導(dǎo)速度呈正相關(guān)。 結(jié)論： 1．實(shí)驗(yàn)性糖尿病大鼠早期即出現(xiàn)神經(jīng)病變，隨病程延長(zhǎng)神經(jīng)損傷逐漸加重。 2．Lisinopril預(yù)防性及干預(yù)性治療均可不同程度地改善神經(jīng)的功能及結(jié)構(gòu)，但預(yù)防性治療效果更好。 3．血流灌注減少及氧化應(yīng)激是糖尿病周圍神經(jīng)病變的重要因素，AC