放射性肺損傷的臨床及實(shí)驗(yàn)室研究.pdf

1、第一部分：血漿細(xì)胞因子聯(lián)合DVH參數(shù)預(yù)測(cè)NSCLC放射性肺損傷 目的：評(píng)價(jià)非小細(xì)胞肺癌(NSCLc)胸部放療前及照射40-50Gy時(shí)血漿中TGF-B、IL-6、VEGF及ACE含量變化與放射性肺炎(RP)的發(fā)生及生存預(yù)后的關(guān)系。 材料與方法：2004年2月至2007年4月共131例非小細(xì)胞肺癌患者按治療常規(guī)給予放療或(和)化療；男131例，女20例，中位年齡60歲(26~81歲)。放療前、照射40~50Gy時(shí)采血凍存，采

2、用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血液中TGF-B、lL-6、VEGF及ACE含量。放射性肺炎根據(jù)CTC AE 3.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)終點(diǎn)為=2級(jí)放射性肺炎。 結(jié)果：中位隨訪時(shí)間24.7個(gè)月，有23例病人發(fā)生了2級(jí)以上RP，發(fā)生率17.6％。放療前、放療40-50Gy時(shí)血漿中VEGF、IL-6含量以及其在放療期間的變化與RP無(wú)明顯相關(guān)性。發(fā)生RP組患者的療中TGF-B含量明顯高于未發(fā)生肺炎者(4.52ng/ml與3.29ng/ml，P=0.02

3、7)，而血漿ACE含量明顯低于未發(fā)生肺炎者(384.72ng/ml與479.72ng/ml，P=0.043)，放療中TGF-B升高者RP發(fā)生率明顯高于降低者(39.4％與14.3％，P=0.017)。發(fā)生RP組的健肺MLD、健肺V10、健肺V15、健肺V20分別高于未發(fā)生肺炎組(1576cGy與1028 cGy、43％與33％、34％與21％、27％與15％，P<0.05)。多因素分析顯示TGF-B升高是發(fā)生RP的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。當(dāng)放療至

4、40-50Gy時(shí)TGF-B升高者且血漿ACE含量在347ng/ml以下，是RP發(fā)生的最高風(fēng)險(xiǎn)組，發(fā)生RP達(dá)77.8％。全組124例Ill～I(xiàn)V期進(jìn)行生存分析，中位隨訪時(shí)間24.1個(gè)月，3年生存率為31％，3年無(wú)進(jìn)展生存率為33％，中位生存時(shí)間為17.7個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間為14.3個(gè)月。單因素分析顯示放療前KPS低于80分、體重下降超過(guò)5％、放療劑量在60Gy以下、放療中TGF-B升高影響總生存和無(wú)進(jìn)展生存。COX多因素分析：體重下降、

5、放療劑量和血漿TGF-B含量在放療中的變化是獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)；KPS評(píng)分在80分以下、體重下降超過(guò)5％和放療中TGF-B升高都是影響無(wú)進(jìn)展生存的獨(dú)立因素。 結(jié)論 ：(1)在NSCLC進(jìn)行3DCRT時(shí)，健肺MLD、健肺V10、健肺V15和健肺V20是影響放射性肺炎發(fā)生的重要DVH參數(shù)；放療中血漿細(xì)胞因子ACE含量低于347 ng/ml、放療中血漿細(xì)胞因子TGF-B含量升高是放射性肺炎發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。 (2)放療前KPS低

6、于80分、體重下降超過(guò)5％、放療劑量在60Gy以下、放療中血漿細(xì)胞因子TGF-B含量升高是NSCLC預(yù)后的重要影響因素；放療中血漿細(xì)胞因子TGF-8含量升高是影響NSCLC總生存、無(wú)進(jìn)展生存的獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)。 第二部分：NSCLC術(shù)后3DCRT療效及肺損傷相關(guān)因素研究 目的：分析非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)術(shù)后接受三維適形放射治療(3DCRT)的療效及放射性肺炎(RP)的風(fēng)險(xiǎn)因素分析。 材料與方法：2002年11月

7、～2006年3月90例非小細(xì)胞肺癌術(shù)后接受3DCRT，中位年齡58歲。全組90例中有70例(77.8％)接受肺葉切除，接受全肺切除的20例(22.2％)。RO切除占67.8％(61/90)，R1和R2切除共29例(32.2％)。84例根據(jù)病理情況接受了術(shù)后輔助放療，術(shù)后輔助放療中位60Gy(40-70Gy)。術(shù)后38例患者接受中位3周期的輔助化療。放射性肺炎根據(jù)CTCAE 3.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)終點(diǎn)為=2級(jí)放射性肺炎。比較健肺、患肺和全肺

8、接受照射的相對(duì)體積和絕對(duì)體積，并進(jìn)行ROC曲線分析。 結(jié)果：84例術(shù)后輔助放療的進(jìn)行生存和失敗模式分析。存活病人中位隨訪37.7個(gè)月，中位生存時(shí)間48個(gè)月，1、2、3、4年生存率分別為90.3％、72.6％、58.6％和43.9％。接受RO切除的48例N2病例的3年、4年生存率分別為65.2％和46.6％。有治療失敗模式可分析資料的81例中43例(53.1％)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，其中胸內(nèi)復(fù)發(fā)和鎖骨上轉(zhuǎn)移低于遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移的。單因素分析顯示性

9、別、年齡、體重下降、腫瘤大小、病理類型和分期并不影響預(yù)后。接受R1、R2切除的預(yù)后較差，RO切除與R1+R2切除的3年生存率分別為64.3％和35.7％(P=0.047)。全組90例進(jìn)行放射性肺炎風(fēng)險(xiǎn)分析，9例患者出現(xiàn)有癥狀的RP，全組RP發(fā)生率為10％，接受全肺切除的患者中無(wú)RP發(fā)生，其中2級(jí)7例，3級(jí)2例，經(jīng)抗炎、激素和對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。性別、年齡、腫瘤發(fā)生部位、病理類型、T或N分期、術(shù)前和放療前肺功能不是放射性肺炎的危險(xiǎn)因素。術(shù)后輔

10、助化療有增加放射性肺炎發(fā)生的趨勢(shì)，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，放療總劑量、照射范圍、在兩組病例中沒(méi)有差異，雙肺MLD、雙肺V5-V25、健肺MLD、健肺V5-V40、患肺MLD、患肺V5-V35在發(fā)生放射性肺炎組均高于沒(méi)有發(fā)生肺炎組，雙肺V30、V35和患肺V40在兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值分別為0.030、0.007、0.047；患側(cè)肺組織在接受15Gy～40Gy照射體積和雙肺接受30Gy～35Gy照射體積上也要明顯高于未發(fā)生放射性肺炎組。

11、根據(jù)V30大小及放射性肺炎發(fā)生率進(jìn)行ROC(receiver operating characteristic curve)分析發(fā)現(xiàn)曲線下面積為0.757，P=0.020，以患側(cè)肺接受30Gy照射的體積340 cm3作為分界點(diǎn)(cut-off)，RP發(fā)生率分別為29.2％和2.5％，P=0.003。以此值預(yù)測(cè)放射性肺炎的發(fā)生，其敏感性為88％，特異性為70％。 結(jié)論 ：(1)對(duì)NSCLC術(shù)后放療采用3DCRT的新技術(shù)有較好的療效

12、，放療相關(guān)毒性發(fā)生率較低，術(shù)后放療是安全的。 (2)對(duì)于術(shù)后接受放療的NSCLC，應(yīng)盡量減少患肺的高劑量區(qū)的照射體積和雙肺V30和V35，將患肺接受30Gy照射的體積控制在340 cm3以下。 (3)對(duì)于全肺切除的患者，單肺V20限制在10％以下，接受術(shù)后放療是安全可行的。 第三部分：吡非尼酮防治放射性肺損傷的實(shí)驗(yàn)研究 目的：觀察吡非尼酮對(duì)放射引起的肺損傷的預(yù)防和治療的機(jī)理。 材料與方法：將體重2

13、5g左右的10-12周近交系BaIB/c雄性小鼠，隨機(jī)分為空自對(duì)照組(Contmi，C組)、單純照射組(Radiation，R組)、單純吡非尼酮組(Pirfenidone P組)和吡非尼酮加照射組(Pirfenidone+Radiation P+R組)，共四組。采用6MV-X射線，單次照射小鼠全胸部1200cGy。吡非尼酮200mg/kg，灌胃給藥。每只小鼠每天給藥0．5ml。子照射前3天給藥，毗非尼酮和生理鹽水共連續(xù)給藥12周。于照射

14、后第1-6月每月取材，進(jìn)行設(shè)定指標(biāo)的觀察：血漿TGF-B含量測(cè)定、肺泡灌沈液巨噬細(xì)胞計(jì)數(shù)、Masson三色染色后進(jìn)行肺纖維化評(píng)分、堿水解法測(cè)定肺組織羥脯氨酸含量。 結(jié)果：在6個(gè)月觀察期內(nèi)，四組小鼠活動(dòng)、放療區(qū)域脫毛現(xiàn)象、體重等無(wú)明顯差別。與單純照射組相比，吡非尼酮+照射組的小鼠肺泡灌洗液巨噬細(xì)胞聚集在照射后第4月時(shí)減少76％第5月時(shí)減少62％。血漿TGF-B含量第3-5月有降低的趨勢(shì)。肺羥脯氨酸含量在第4和5月分別減少21％和2