白藜蘆醇三個不同載體材料納米口服給藥系統(tǒng)的研究.pdf

1、白藜蘆醇(Resveratrol,Res)是從植物中提取的一種天然二苯乙烯類化合物。現(xiàn)代藥理學研究表明白藜蘆醇具有確切的抗癌、保護心血管、調節(jié)血脂代謝及抗炎等多種生理活性。但白藜蘆醇水不溶性的物理化學性質使其普通制劑難以通過口服給藥途徑在體內發(fā)揮其良好的生物活性。 納米給藥系統(tǒng)(nanoparticaes drug delivery system,NDDS)是指藥物與載體材料采用納米技術制成的1～1000nm的藥物輸送系統(tǒng)。是近

2、年來藥劑學領域研究頗為活躍的一系列新型超微小給藥系統(tǒng)的統(tǒng)稱，其粒徑大小多在10～1000nm之間。作為口服藥物輸送系統(tǒng)其提高藥物胃腸吸收的機理可能包括以下幾個方面：1)納米?？赏ㄟ^小腸的peyer’s結而進入循環(huán)系統(tǒng)，粒徑小的納米載體還可穿過腸系膜的細胞間通路進入循環(huán)；2)由于納米粒高度的分散性和巨大的表面積，能增加難溶性藥物的溶解度和溶出速度，也能增加與胃腸道壁的接觸，從而增加吸收的機會，提高難溶性藥物的生物利用度；3)納米粒較之溶液

3、劑，更能被十二指腸的微毛所捕獲，并滯留較長時間，進一步延長藥物與細胞壁接觸時間，提高藥物的吸收速率和吸收率；4)納米載體可保護某些不穩(wěn)定藥物，使之不被酶或酸堿催化降解。因此，采用現(xiàn)代藥劑學手段設計合理的藥物納米口服傳輸系統(tǒng)，是解決難溶性藥物低口服生物利用度問題的一種有效途徑。 本課題以中藥抗癌生物活性成分白藜蘆醇為模型藥物，分別以天然新型載體材料小麥醇溶蛋白、單硬脂酸甘油脂及磷脂為載體材料，系統(tǒng)進行了白藜蘆醇小麥醇溶蛋白納米粒、

4、固體脂質納米粒及納米脂質體3個不同載體材料的納米給藥系統(tǒng)的的制備工藝，制劑學性質、體外釋藥規(guī)律，大鼠在體小腸吸收動力學及大鼠藥代動力學的研究，旨在為納米給藥系統(tǒng)提高難溶性藥物生物利用度的可行性提供一定的依據(jù)。 依據(jù)白藜蘆醇溶解性質及各制備方法的特點，采用簡單、快速的乙醇注入法制備Res-LP。采用試驗次數(shù)少但模型預測精度低的五因素二水平正交實驗設計法初步確定了影響藥物包封率和載藥量的3個主要影響因素；在此基礎上，采用模型預測精度

5、高的星點設計．效應面法進一步優(yōu)化，各指標與3個因素的關系均用多元三項式方程來描述，根據(jù)指標與因素的三維效應面和二維等高圖篩選出最佳處方配比。結果，制備的。Res-LP的粒徑、PDI、包封率及載藥量分別為95.3nm、0.279、84.48％及4.36％。另外，通過脂質體水分配系數(shù)的研究，探討了Res-LP具有較高包封率的原因。通過比較固體脂質納米粒各種制備方法的特點，選用與乙醇注入法具有相似特點的水性溶劑擴散法制備Res-SLN。采用均

6、勻設計聯(lián)用星點設計-效應面法進行制備工藝處方的優(yōu)化。以包封率、載藥量及平均粒徑為指標，以均勻實驗設計法確定了3個影響指標的主要因素，再對這3個因素進一步以星點設計-效應面法進行優(yōu)化，結果，Res-SLN優(yōu)化工藝處方制備樣品的平均粒徑、包封率和載藥量分別為170.5nm、0.223、56.77％及2.59％。為進一步提高藥物的包封率，考察了增加藥物包封率的方法，結果藥物包封率的增加并未改善Res-SLN的體外釋藥行為。 結合Res

7、-LP及Res-SLN制備方法的特點，依據(jù)文獻研究及小麥醇溶蛋白的性質，采用溶劑非溶劑法制備Res-NP，在預實驗的基礎上，選擇藥脂比、有機相與水相體積比及水相表面活性劑濃度3個影響因素，采用星點設計效應面法進行優(yōu)化，根據(jù)指標與因素的三維效應面和二維等高圖篩選出最佳工藝處方。結果，Res-NP的粒徑、包封率、載藥量分別為1.78nm、0.294、71.4％、5.3％。在進行包封率測定方法的研究時，分別考察了柱分離法、超濾法及超速離心法等

8、，結果建立的反相透析法是一種準確、經濟、快速的用于Res-NP包封率測定的方法。 為解決三個納米給藥系統(tǒng)物理化學穩(wěn)定性差、不易久貯等問題。以外觀、色澤、再分散性等為指標，分別優(yōu)選了Res-SLN及Res-NP凍干劑的處方，體外釋藥試驗結果表明，Res-LP膠體分散液在人工胃液及人工腸液(pH=6.8)的釋藥曲線均可用Weibull模型擬合，Res-SLN膠體分散液在人工腸液的體外釋放以Weibull模型擬合最好，而在人工胃液中則

9、以一級動力學方程模型擬合較好，Res-NP膠體分散液在人工胃液及人工腸液中體外釋放的最佳模型均為Weibull模型。體外釋放研究結果表明，3個納米給藥系統(tǒng)的釋放曲線前期釋藥有均有一定量的突釋，但后期釋藥則具有一定的緩釋特征。 采用大鼠原位灌注模型進行Res、Res-LP、Res-SLN及Res-NP的小腸吸收部位及小腸吸收動力學的研究，結果，Res-LP及Res-SIN均在回腸處有較高的吸收百分率，與其它腸段相比，差異具有顯著性

10、。Res-NP在小腸各段吸收的差異不顯著，在十二指腸及結腸處的ka大于Res-LP及Res-SLN，差異具有顯著性。大鼠整腸段的吸收結果表明，3個納米給藥系統(tǒng)作為白藜蘆醇的載體可以促進其白藜蘆醇在小腸的吸收。Res、Res-SLN、Res-LP及Res-NP的吸收機制表明，不同劑量的供試品在整腸段的吸收百分率無顯著性差異，提示四者在小腸的吸收機制均為被動擴散。大鼠體內藥代動力學研究結果表明，Res、Res-LP、Res-SLN及Res-

11、NP絕對生物利用度分別為1.83％、7.12％、6.83％及4.95％，3個不同載體材料的納米給藥系統(tǒng)的主要藥動學參數(shù)與Res相比，具有顯著性差異，因此，納米給藥系統(tǒng)具有增加藥物的體內穩(wěn)定性，延長藥物在體內的滯留時間、促進藥物經腸吸收作用，為納米給藥系統(tǒng)作為藥物的載體提高難溶性藥物生物利用度的可行性提供了一定的依據(jù)。 綜上所述，本課題首次以白藜蘆醇為模型藥物，系統(tǒng)進行了以口服納米給藥系統(tǒng)作為藥物的載體提高藥物口服生物利用度的可行