鹽酸依福地平乙醇化物合成工藝與晶型研究.pdf

1、依福地平為第三代鈣通道阻滯劑，兼具L型和T型鈣通道阻滯作用，該藥物以商品名“Landel”在日本和韓國應(yīng)用于原發(fā)性高血壓、腎性高血壓、嚴(yán)重高血壓、高血壓合并2型糖尿病和心力衰竭伴隨心率加快的治療，臨床效果顯著，在高血壓和心絞痛治療領(lǐng)域表現(xiàn)出比已有鈣通道阻滯劑更好的特性，具有較長的半衰期，特別是該藥具有心臟和腎臟保護(hù)作用。高效綠色的合成依福地平，不僅可以打破國外的技術(shù)封鎖，而且可以創(chuàng)造出可觀的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。
　　本文主要包括兩個(gè)方

2、面的內(nèi)容：
　　第一，以磷雜環(huán)片段和氨基片段兩個(gè)中間體為原料，經(jīng) Hantzsch合成法關(guān)環(huán)得到依福地平。該步驟討論了溶劑種類、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、底物配比對(duì)收率的影響。最終確定較佳工藝條件：異丙醇為溶劑，83℃回流反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間3 h，磷雜環(huán)片段、氨基片段物質(zhì)的量比為1.2：1(mol: mol)。反應(yīng)結(jié)束后冷卻析晶時(shí)采用梯度降溫析晶，可避免直接降溫時(shí)出現(xiàn)油狀物現(xiàn)象，梯度降溫條件為：反應(yīng)體系在50℃、40℃、30℃各維持1 h，

3、隨后降至室溫，攪拌過夜。此步收率從63.6％提高到85.8%。依福地平晶型研究有助于成鹽工藝條件改進(jìn)及其活性評(píng)價(jià)，故對(duì)依福地平結(jié)晶特征進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)依福地平可形成丙酮溶劑化物和甲苯溶劑化物，在乙醇等溶劑中形成外消旋混合物。所獲得的晶體結(jié)構(gòu)經(jīng)單晶衍射、PXRD、TG-DSC、IR、SEM驗(yàn)證。
　　第二，依福地平藥用其鹽酸鹽乙醇化物，文獻(xiàn)方法的成鹽工藝均采用乙醇重結(jié)晶的依福地平在20%的氯化氫乙醇溶液中攪拌反應(yīng)8 h。重復(fù)該工藝時(shí)

4、，發(fā)現(xiàn)單雜超出藥典規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)，且對(duì)產(chǎn)品重結(jié)晶無法降低超標(biāo)情況。改用丙酮重結(jié)晶依福地平為原料，通干燥氯氣的方法成鹽，獲得了符合藥典規(guī)定的目標(biāo)物產(chǎn)品，收率95.4%，提高2%。較優(yōu)工藝條件為：依福地平粗產(chǎn)品經(jīng)丙酮重結(jié)晶，碾磨過100目篩后，按照每克依福地平加入無水乙醇12 mL比例混合；氯化氫通入速率60氣泡/min，通入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5.05%，其量較原工藝減少了3/4，總時(shí)間縮短3h。
　　本文以由磷雜環(huán)片段和氨基片段兩個(gè)中間體為原料，