中縫核特異性敲除5-羥色胺對(duì)小鼠抑郁樣行為及HPA軸活性的影響.pdf

1、下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamic-pituitary-adrenalaxis，HPA axis)過度激活的應(yīng)激假說和5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)缺乏為主的單胺類遞質(zhì)假說，是目前公認(rèn)的兩種抑郁癥生物學(xué)發(fā)病機(jī)制學(xué)說。兩者之間也存在聯(lián)系，位于腦干中縫核的5-HT能神經(jīng)元對(duì)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（Corticotropin-Releasing Hormone，人體內(nèi)稱CRH，嚙齒類動(dòng)物稱CRF

2、）密集分布的腦區(qū)，如下丘腦、海馬、前額葉等均有廣泛投射;位于HPA軸頂端的CRF也通過其受體（CRF-R1、CRF-R2）對(duì)中縫核的5-HT能神經(jīng)元實(shí)施不同的調(diào)節(jié)作用。為了進(jìn)一步探究5-HT和HPA軸在抑郁癥發(fā)病中的作用，我們分別研究了中縫核特異性敲除5-HT(Raphe nuclei-specific conditional knock out，CKO)小鼠在正常情況下和慢性束縛應(yīng)激情況下抑郁樣、焦慮樣行為的變化及HPA軸活性和相關(guān)受

3、體表達(dá)的改變。主要有以下的發(fā)現(xiàn):
　　1)糖水偏好實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示CKO小鼠相對(duì)于野生型(WT)小鼠抑郁樣行為增強(qiáng)，新奇抑制攝食實(shí)驗(yàn)結(jié)果則顯示CKO小鼠焦慮樣行為減弱，其它行為學(xué)檢測(cè)在兩組之間并無顯著性差異。與WT小鼠相比，CKO小鼠各個(gè)腦區(qū)中CRF的mRNA表達(dá)水平以及血液皮質(zhì)酮的含量均無顯著變化，表明HPA軸活性沒有顯著性改變。5-HT系統(tǒng)和HPA軸的相關(guān)受體的表達(dá)只有5HT2B，5HT1A，5HT6在下丘腦代償性升高，其余無顯著

4、性改變。
　　2)慢性束縛應(yīng)激后，行為學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)5-HT的缺失不能導(dǎo)致抑郁，且產(chǎn)生抗焦慮效應(yīng)。應(yīng)激后CKO和WT小鼠的腎上腺指數(shù)沒有顯著性差異，敲除5-HT沒有出現(xiàn)抑郁癥病人常見的腎上腺肥大等病理癥狀。與WT小鼠相比，CKO小鼠CRF的mRNA表達(dá)水平只在大腦皮層中有顯著性上升，其它腦區(qū)則無顯著性差異;二者血清中的皮質(zhì)酮含量也沒有顯著性差異，表明HPA軸活性沒有顯著性改變。同時(shí)發(fā)現(xiàn)CKO小鼠下丘腦中的CRF-R1和5-HT2A受體

5、mRNA水平明顯降低，但在前額葉中顯著性升高，提示中縫核5-HT對(duì)下丘腦和前額葉皮層的投射支配可能存在相反的調(diào)控，因此5-HT缺失對(duì)HPA軸活性的影響有限，導(dǎo)致應(yīng)激后敲除小鼠與野生型小鼠的行為學(xué)表型沒有顯著差異。
　　綜上所述，中縫核5-HT的缺失在應(yīng)激狀況下并不能導(dǎo)致HPA軸活性的改變和抑郁樣行為的產(chǎn)生。我們假設(shè):一方面5-HT可以抑制前額葉CRF神經(jīng)元，另一方面可以興奮下丘腦CRF神經(jīng)元。5-HT缺失導(dǎo)致其兩方面的作用均消失，