多聚谷氨酰胺疾病DRPLA小鼠模型的建立、機理研究和藥物治療.pdf

1、齒狀核紅核蒼白球丘腦底核萎縮(dentatombral-pallidoluysianatro曲y,DRPLA)是一種常染色體顯性遺傳的神經退行性疾病，臨床表現(xiàn)有共濟失調、震顫、肌肉痙攣、舞蹈癥、癡呆等。DRPLA是由atrophin-1基因中編碼谷氨酰胺的CAG重復序列的擴增所造成，包含多聚谷氨酰胺擴增的Atrophin．1突變蛋白導致齒狀核、紅核、蒼白球以及丘腦底核等腦區(qū)的神經元損傷。 為了研究DRPLA的發(fā)病機理和治療方法，

2、我們建立了神經元特異性表達人類突變型Atrophin-l蛋白的轉基因小鼠——Atto．n8Q。行為學和病理學分析顯示，Atro．n8Q小鼠基本模擬了DP．PLA患者的神經退行性病征，包括：共濟失調、震顫等運動缺陷，神經元的核內包涵體以及神經元的胞體萎縮，說明Atro-118Q小鼠是一種較好的DRPLA小鼠模型。野生型Atrophin．1蛋白的高表達不能減弱Atro．¨8Q小鼠的神經退行性表型，說明多聚谷氨酰胺擴增的Atrophin．1蛋

3、白所造成的表型可能并不是簡單地由突變蛋白的顯性負效應(dominantnegativeeffect)所引起的。生化分析顯示，在Atro．118Q小鼠的腦組織中，組蛋白乙?；矫黠@降低，提示基因轉錄的抑制可能與Atro．118Q小鼠的神經退行性表型有關。腹腔注射組蛋白脫乙?；傅囊种苿∷徕c，能夠提高Atro．¨8Q小鼠腦組織中組蛋白的乙酰化水平，同時緩解了Atro．118Q小鼠的運動缺陷，延長了小鼠的壽命。這一結果為開展DRPLA

4、的藥物治療提供了十分有意義的線索，同時也表明基因轉錄失調很可能是包括DP．PLA在內的多種多聚谷氨酰胺疾病的重要病因之一。 DRPLA的致病基因atrophin-1在進化上具有較高的保守性，編碼的蛋白質參與基因轉錄的調控。為了深入研究atrophin-1基因的功能，我們建立了atrophin-1基因剔除小鼠。atrophin-14'小鼠出現(xiàn)腦組織、眼睛等方面的異常表型，對該小鼠的研究將有助于揭示轉錄調節(jié)基因atrophin-1與