細(xì)胞微囊化緩釋LeftyA用于肺纖維化模型的治療研究.pdf

1、器官纖維化如肺纖維化、腎纖維化等是多種重大疾病的主要致因,嚴(yán)重威脅人類的生命健康。其中特發(fā)性肺纖維化(IPF)以成纖維細(xì)胞的異常增殖活化和細(xì)胞外基質(zhì)的沉積為主要特點(diǎn),它引發(fā)肺組織結(jié)構(gòu)的破壞進(jìn)而使得呼吸困難甚至衰竭,是臨床研究中仍然無法攻克的重大醫(yī)學(xué)難題。有研究發(fā)現(xiàn),LeftyA蛋白是纖維化發(fā)展進(jìn)程中的關(guān)鍵因子。LeftyA作為TGF的新型拮抗劑通過多種途徑阻斷TGF信號通路。它能夠抑制由TGF-?誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞EMT過程,因此具有

2、抑制腎纖維化的潛能。此外,LeftyA蛋白還能夠促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶降解細(xì)胞外基質(zhì)而治療改善纖維化的狀況。因此,LeftyA成為一種潛在的抗纖維化蛋白藥物。
　　然而LeftyA蛋白主要表達(dá)在胚胎時期,在成體組織中表達(dá)量較低。本研究通過細(xì)胞微囊化技術(shù)包覆工程化細(xì)胞以緩釋LeftyA進(jìn)行治療纖維化的嘗試。本文以氣管注射博來霉素誘導(dǎo)小鼠肺纖維化模型和TGF-?誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞EMT模型為基礎(chǔ),分別研究緩釋LeftyA對于纖維化治療的效果

3、和作用機(jī)制。
　　緩釋治療小鼠肺纖維化模型后,分別檢測組織了形態(tài)學(xué)變化、膠原以及結(jié)締組織生長因子基因的表達(dá)量變化、以及金屬蛋白酶MMP-2和MMP-9的蛋白表達(dá)量變化。研究發(fā)現(xiàn),與博來霉素對照組相比,緩釋LeftyA能夠顯著改善肺纖維化狀況,顯著提高M(jìn)MP-9的表達(dá)量;然而緩釋LeftyA作用于肺泡上皮細(xì)胞的纖維化模型時,發(fā)現(xiàn)它不能抑制和逆轉(zhuǎn)EMT過程,盡管如此LeftyA能夠顯著降低成纖維細(xì)胞線粒體膜電位,增強(qiáng)Caspase3/