特發(fā)性肺纖維化急性加重的治療進(jìn)展

1、特發(fā)性肺纖維化急性加重的診治進(jìn)展,一、概 述：,間質(zhì)性肺疾?。↖nterstitial lung disease, ILD）是一組主要累及肺間質(zhì)、肺泡和（或）細(xì)支氣管的肺部彌漫性疾病；通常亦稱作彌漫性實(shí)質(zhì)性肺疾?。╠iffuse parenchymal lung disease, DPLD ） ILD并不是一種獨(dú)立的疾病，它包括200多個(gè)病種。,一、概 述：,共同特征：漸進(jìn)性勞力性氣促限制性通氣功能障礙，伴彌散功能（DLCO

2、）降低低氧血癥影像學(xué)上的雙肺彌漫性病變最終發(fā)展為彌漫性肺纖維化和蜂窩肺，導(dǎo)致呼吸 功能衰竭而死亡,已知原因的DPLD，如藥物所致，膠原血管疾病,特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP）,肉芽腫所致DPLD， 如結(jié)節(jié)病，外源性過(guò)敏性肺泡炎,其他類(lèi)型的DPLD，如肺泡蛋白質(zhì)沉積癥,特發(fā)性肺纖維化（IPF）,除 IPF 以外的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎,呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺?。≧BILD）,隱原性機(jī)化性肺炎（COP）,脫屑型間質(zhì)性肺炎（DIP

3、）,急性間質(zhì)性肺炎（AIP）,非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）,淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎（LIP）,彌漫性實(shí)質(zhì)性肺疾?。―PLD）,,,,,,,,,,,,,,,間質(zhì)性肺病的分類(lèi),IPF的定義：,特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）： 指原因不明、出現(xiàn)在成人、局限于肺、進(jìn)行性致纖維化的間質(zhì)性肺炎, 其組織病理學(xué)和放射學(xué)表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial

4、pneumona, UIP)。,特發(fā)性肺纖維化急性加重：,IPF的自然病程是漸進(jìn)性的，肺功能逐漸惡化的，最終至呼吸衰竭的慢性過(guò)程；IPF的平均生存期約為三年； 然而近年來(lái)人們發(fā)現(xiàn)少數(shù)IPF患者在穩(wěn)定期或穩(wěn)定期過(guò)后會(huì)突然出現(xiàn)呼吸狀態(tài)惡化，因而認(rèn)為少數(shù)IPF患者的發(fā)展過(guò)程可能不是一個(gè)漸進(jìn)性的，而是存在急性加重情況(AEIPF)。,二、AEIPF的發(fā)病率：,由于診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，病例數(shù)量較少，且大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道為回顧性分析，故AE

5、IPF的確切發(fā)病率尚不清楚。 Kim等按Kondoh等的診斷標(biāo)準(zhǔn)第1年急性加重的發(fā)生率為 8.5%，第 2年為9.6% ；而采用Akira 等的診斷標(biāo)準(zhǔn)則急性加重的發(fā)生率可達(dá)15.4% 和15.0%；目前估計(jì)急性加重實(shí)際發(fā)生率在 4.8%- 19%。,三、AEIPF的危險(xiǎn)因素：,IPF急性加重的危險(xiǎn)因素與肺功能下降的水平關(guān)系不大，亦與年齡、吸煙史無(wú)關(guān)，但在男性多見(jiàn)。國(guó)外研究報(bào)道提示危險(xiǎn)因素可能包括：外科肺葉切除手術(shù)胃食道

6、反流支氣管肺泡灌洗術(shù)(BAL),四、AEIPF的發(fā)病機(jī)制,1、肺泡上皮細(xì)胞完整性缺失和受損造成通透性增加和(或)不能有效清除肺泡表面纖維蛋白，使纖維蛋白在肺泡表面進(jìn)行重建，誘使更多的炎癥細(xì)胞在肺內(nèi)聚集活化，釋放各種炎癥介質(zhì)和氧自由基，從而破壞肺間質(zhì)結(jié)構(gòu)，造成彌漫性肺泡損傷。2、凝血系統(tǒng)激活和纖維蛋白溶解狀態(tài)，因臨床上提示抗凝治療可能降低AEIPF的病死率。,四、AEIPF的發(fā)病機(jī)制,3、纖維細(xì)胞功能異常：當(dāng)肺部的炎癥和釋放的大量炎

7、性細(xì)胞因子如IL-8，TGF-B等均可刺激成纖維細(xì)胞增殖和膠原分泌增多，加重IPF的發(fā)展。4、遺傳因素：相關(guān)基因突變可導(dǎo)致端粒酶變異，造成肺泡上皮細(xì)胞修復(fù)能力下降，促使AEIPF的發(fā)生發(fā)展。,五、AEIPF的病理學(xué)特點(diǎn),原有疾病的病理基礎(chǔ)上疊加彌漫性肺泡損傷(DAD)。如不均一性、斑片狀膠原纖維化和大量或纖維灶，伴周邊和胸膜下蜂窩改變。,DAD則呈現(xiàn)彌漫性肺泡間隔增寬，肺泡壁腫脹和單核細(xì)胞浸潤(rùn)，Ⅱ型細(xì)胞增生，肺泡內(nèi)可見(jiàn)纖維蛋白滲出物

8、，伴或不伴有透明膜形成及支氣管上皮鱗狀上皮化生。,六、 AEIPF臨床特征、影像學(xué)表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查,臨床特征：AEIPF患者早期可表現(xiàn)為咳嗽、發(fā)熱、或流感樣癥狀，但無(wú)特異性；近期(多在30天以內(nèi))出現(xiàn)呼吸困難或原有的呼吸困難進(jìn)行性加重。大部分患者可出現(xiàn)較嚴(yán)重的低氧血癥。急性或亞急性呼吸困難伴嚴(yán)重低氧血癥是AEIPF患者主要特征性表現(xiàn)。,六、 AEIPF臨床特征、影像學(xué)表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查,胸部X線表現(xiàn)為彌漫性磨玻璃樣改變。,胸部C

9、T表現(xiàn)為原有IPF病變的基礎(chǔ)上新近出現(xiàn)雙側(cè)肺實(shí)質(zhì)彌漫性浸潤(rùn)陰影，呈磨玻璃樣改變或?qū)嵶冴幱?，或病變?nèi)诤希?六、 AEIPF臨床特征、影像學(xué)表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查,實(shí)驗(yàn)室檢查：肺功能表現(xiàn)為肺換氣功能障礙，用力肺活量(FVC)下降超過(guò)10%；血?dú)夥治鲈谙嗨茥l件下PaO2下降超過(guò)10mmHg，或氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)<225mmHg；血中白細(xì)胞升高，與激活T細(xì)胞和中性粒細(xì)胞有關(guān)的細(xì)胞因子升高有關(guān)，血清LDH可升高。,AEIPF的

10、診斷標(biāo)準(zhǔn)：,目前尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，最近Collard提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：既往或現(xiàn)在診斷IPF。無(wú)明顯誘因的呼吸困難在30天內(nèi)加重或出現(xiàn)。胸部HRCT顯示在原有UIP征象基礎(chǔ)上(如網(wǎng)格狀陰影，蜂窩肺)，新近出現(xiàn)的雙側(cè)肺磨玻璃狀改變和(或)病灶融合。通過(guò)氣管內(nèi)分泌物與BALF證實(shí)沒(méi)有明確感染證據(jù)。除外以下誘因：左心功能不全，肺栓塞，有明確病因的急性肺損害(如敗血癥，誤吸，創(chuàng)傷，肺挫傷，脂肪栓塞，急性胰腺炎等)如果患者缺乏相關(guān)資

11、料不能滿足以上5條標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)稱其為疑似的AEIPF，即雖然臨床上表現(xiàn)原因不明的IPF癥狀急性惡化，但因缺少某些實(shí)驗(yàn)室檢查臨床指標(biāo)不能完全滿足上述5條診斷標(biāo)準(zhǔn)。,七、AEIPF的治療：,IPF急性加重治療困難，預(yù)后差。雖然不同的治療藥物及策略曾用于急性加重的治療包括大劑量的糖皮質(zhì)激素沖擊治療，抗炎制劑和免疫抑制劑 ( 如環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A、吡非尼酮)和抗凝治療，但目前無(wú)隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)證實(shí)以上治療的效果。,1、皮質(zhì)激素：,對(duì)其劑量仍有爭(zhēng)論

12、，一般認(rèn)為甲強(qiáng)龍500-1000mg/d，靜脈滴注，沖擊治療3天，隨后1-2mg/kg/d或120mg/d分次靜脈注射，以后改口服32-48mg/d，或強(qiáng)的松 40-60mg/d，4-8周后逐漸減量至維持量。激素沖擊只對(duì)部分患者有效。證明激素治療有效的研究顯示，患者治療前后的臨床表現(xiàn)，肺功能，氧合指數(shù)以及肺部影像學(xué)表現(xiàn)等顯著改善。,,個(gè)別報(bào)道，激素沖擊后長(zhǎng)期小劑量激素維持治療對(duì)少數(shù)癥狀較輕，發(fā)現(xiàn)及時(shí)或既往未使用糖皮質(zhì)激素治療者療效較

13、好，對(duì)于不同影像學(xué)分型，激素的治療效果有差異。糖皮質(zhì)激素對(duì)周邊型治療效果好，而對(duì)多灶型或彌漫型分布者治療效果差。糖皮質(zhì)激素治療對(duì)病情嚴(yán)重的患者常無(wú)明顯效果，即使應(yīng)用機(jī)械通氣仍有很高的病死率。,2、免疫抑制劑：,ATS/ERS聯(lián)合發(fā)表的指南指出，免疫抑制劑環(huán)孢素A對(duì)于IPF的治療“有一定作用”，但由于其肝、腎毒性，目前較少用于AEIPF的治療； 在應(yīng)用甲強(qiáng)龍的同時(shí)加用環(huán)磷酰胺500-750mg/m2，每3周靜脈注射一次。甲強(qiáng)

14、龍沖擊治療后，每日給硫唑嘌啉1-2mg/kg/d或環(huán)孢素A1-2mg/kg/d，4~8周觀察療效。,3、抗凝治療：,AEIPF患者存在凝血和纖維蛋白溶解代謝紊亂，血中D-二聚體活性升高，肺泡毛細(xì)血管床內(nèi)可見(jiàn)小的凝血塊，肺泡腔內(nèi)可見(jiàn)纖維蛋白沉積，提示患者凝血系統(tǒng)激活，在給予低分子肝素治療后，血中D-二聚體活性降低，病死率下降。,4、氧療和機(jī)械通氣：,頑固性低氧血癥是AEIPF主要臨床表現(xiàn)，應(yīng)立即給予高濃度吸氧，如單純吸氧不能改善低氧血癥應(yīng)

15、及時(shí)給予機(jī)械通氣。首選無(wú)創(chuàng)通氣，若患者氧合狀態(tài)無(wú)改善，應(yīng)及時(shí)改用氣管插正壓通氣。,5、抗感染治療：,在AEIPF不能排除感染時(shí)，因同時(shí)使用大劑量激素及免疫抑制劑，通常需抗感染治療，一旦排除感染則停抗生素。,多粘菌素B纖維（PMX）血液灌流治療更多被應(yīng)用于重癥膿毒血癥、感染或是復(fù)合外傷患者的治療，其主要為吸附清除內(nèi)毒素，已有部分臨床試驗(yàn)表明間質(zhì)性肺炎出現(xiàn)急性加重時(shí)PMX灌注有一定治療效果。靶向治療，部分影響纖維細(xì)胞生長(zhǎng)季及膠原沉積的通路

16、和新的因子已得到證實(shí)與IPF發(fā)生及急性加重有關(guān)，相應(yīng)的靶向試驗(yàn)治療也在部分模型動(dòng)物中試驗(yàn)，相信未來(lái)針對(duì)IPF及AEIPF來(lái)說(shuō)，靶向治療必然成為趨勢(shì)。,6、其它措施：,七、預(yù)后,AEIPF病死率高，預(yù)后差，患者大多在3個(gè)月內(nèi)死亡。出現(xiàn)IPF急性加重患者的預(yù)后較未出現(xiàn)患者明顯不佳。Kim報(bào)道的究中，IPF急性加重的病死率為78%，其中大部分患者死于前1個(gè)月。自Kondoh到Kim等專家的研究，歷經(jīng)10余年，所報(bào)道的病死率多為30%-80

17、%。,綜上所述，臨床醫(yī)師和研究者已經(jīng)日益關(guān)注急性加重IPF自然病程中發(fā)揮的重要作用。由于IPF急性加重可以IPF慢性過(guò)程中隨時(shí)出現(xiàn)，與IPF的基礎(chǔ)病情嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)，目前無(wú)預(yù)警因素和無(wú)預(yù)測(cè)指標(biāo)，因此對(duì)IPF的治療策略須要重加思考，是否采取更積極的態(tài)度，如及早考慮肺移植。如到患者出現(xiàn)急性加重，需要機(jī)械通氣，治療成功的機(jī)會(huì)甚小。,因此，我們需要通過(guò)大規(guī)模、前瞻性的隊(duì)列研究確定急性加重發(fā)生率、危險(xiǎn)因素和用于預(yù)計(jì)急性加重發(fā)生的臨床參數(shù)，對(duì)可能有前