紫杉醇C-,13-側(cè)鏈及沙利度胺合成方法研究.pdf

1、紫杉醇(Taxol)是一種從珍稀植物紅豆杉中獲得的具有獨(dú)特療效的抗癌天然植物產(chǎn)物，它結(jié)構(gòu)新穎、作用機(jī)制獨(dú)特、活性強(qiáng)。但紫杉醇的來(lái)源有限，而臨床用藥的需求量卻越來(lái)越大，因此，全世界紫杉醇藥物的供應(yīng)缺口相當(dāng)大。將 10-去乙?；涂ㄍあ笈cN-苯甲酰基-(2R,3S)-3-苯基異絲氨酸側(cè)鏈(C<,13>側(cè)鏈)進(jìn)行對(duì)接，就可半合成得到紫杉醇，10-去乙?；涂ㄍあ筚Y源豐富，因此，大量合成手性C<,13>側(cè)鏈就成為解決紫杉醇短缺這一問(wèn)題的關(guān)鍵。

2、 本文對(duì)紫杉醇的由來(lái)、作用機(jī)理、構(gòu)效關(guān)系、開(kāi)發(fā)現(xiàn)狀等方面進(jìn)行了綜述。借鑒前人的成功經(jīng)驗(yàn)，通過(guò)兩種方法合成了紫杉醇C<,13>側(cè)鏈。 方法一，利用噻唑硫酮類輔基誘導(dǎo)目標(biāo)分子手性中心的建立。在TMEDA及Lewis酸TiCl<,4>催化下，N-?；中脏邕蛄蛲c苯甲醛進(jìn)行Aldol反應(yīng)，引入兩個(gè)手性中心，然后與甲醇鋰作用，切除噻唑硫酮輔基后，直接得到環(huán)氧化合物，再與苯甲腈在BF<,3>·Et<,2>O催化下發(fā)生Ritter反應(yīng)

3、得到嗯唑啉，最后經(jīng)水解即得到紫杉醇C<,13>側(cè)鏈。該合成路線簡(jiǎn)單明了，所用試劑廉價(jià)易得，立體選擇性好，切除手性輔基時(shí)，可直接生成單一構(gòu)型環(huán)氧化合物(2R，3R)-3-苯基縮水甘油酸甲酯，減少純化步驟。 方法二，利用化學(xué)．生物酶法合成紫杉醇C<,13>側(cè)鏈。在堿催化下，苯甲醛與氯乙酸甲酯發(fā)生Darzens反應(yīng)，生成外消旋環(huán)氧化合物(2R，3S)-3-苯基縮水甘油酸甲酯與(2S，3R)-3-苯基縮水甘油酸甲酯，利用生物酶進(jìn)行拆分，

4、得到單一構(gòu)型的(2R，3S)-3-苯基縮水甘油酸甲酯，再經(jīng)溴代、疊氮化、催化氫化最終得到紫杉醇C<,13>側(cè)鏈。該合成路線通過(guò)生物酶拆分，立體選擇性好，效率高，操作簡(jiǎn)便，容易控制。 本文最后對(duì)一種催眠鎮(zhèn)靜藥沙利度胺的用途、研究概況進(jìn)行了綜述，在已有文獻(xiàn)基礎(chǔ)上提出了新的合成方法。以L-谷氨酸和鄰苯二甲酸酐為起始原料，得到α-肽酐亞氨基-γ-戊酰氨酸甲酯后，將其與對(duì)甲苯磺酸在甲苯中回流8h，即得到沙利度胺。該方法改進(jìn)了環(huán)化方法，縮短