脯氨酸催化構(gòu)建紫杉醇側(cè)鏈及抗高血壓藥物的合成研究.pdf

1、本論文包含二部分，第一部分是有關(guān)紫杉醇側(cè)鏈的合成研究，第二部分是有關(guān)抗高血壓藥物的初步合成探討。具體研究內(nèi)容如下： 一．脯氨酸作為一種結(jié)構(gòu)簡單而且含量豐富的手性分子，近幾年來，備受關(guān)注，在Aldol，Mannich，Michael等多種不對稱催化反應(yīng)中表現(xiàn)出非常好的催化性能，本文綜述了近年來脯氨酸直接催化不對稱反應(yīng)的進(jìn)展。并對脯氨酸直接催化Mannich反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究，首次提出用脯氨酸催化的方法來構(gòu)建紫杉醇側(cè)鏈的合成。

2、 通過脯氨酸直接催化Mannich反應(yīng)，得到含2個手性中心的關(guān)鍵中間體(3R，4S)-3-羥基-4-(4-甲氧基苯胺)-4-苯基丁烷-2-酮，然后苯甲酰化，再經(jīng)過2步氧化即可得到目標(biāo)產(chǎn)物。中間體及產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)均經(jīng)IR、<'1>HNMR、<'13>CNMR、ESI-MS確證。在實(shí)驗(yàn)過程中，還研究了各步反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)條件和純化方法，使得各步反應(yīng)條件溫和，純化方法簡單，為下一步工藝化打下基礎(chǔ)。 二．高血壓是最常見的心血管疾病，血管緊張素Ⅱ

3、受體拮抗劑是近幾年應(yīng)用于臨床的新型降壓藥，它專一地作用于AngⅡ受體，具有口服吸收好、作用時間長、降壓活性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，具有廣闊的應(yīng)用前景。迄今為止，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑已有多種，主要的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑有洛沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、伊貝沙坦、替米沙坦、奧美沙坦等。我們以纈沙坦為先導(dǎo)物，通過分析構(gòu)效關(guān)系，運(yùn)用電子等排原理及拼合原理，設(shè)計了纈沙坦類似物的目標(biāo)分子。參考了纈沙坦和TAK-536的合成，以2′氰基-4-溴甲基聯(lián)苯與氨基酸酯發(fā)生

4、烷基化反應(yīng)，?；?，再將氰基轉(zhuǎn)化為N-羥基脒基化合物，?；?，關(guān)環(huán)，水解得目標(biāo)產(chǎn)物。中間體及產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)均經(jīng)IR、<'1> HNMR、<'13> CNMR、ESI-MS確證，同時藥理實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中。 在纈沙坦類似物合成的基礎(chǔ)上，考慮到氟原子具有電子效應(yīng)、模擬效應(yīng)、滲透效應(yīng)及阻礙效應(yīng)，我們設(shè)想將氟原子引入抗高血壓藥物中，為此設(shè)計了以Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)為核心的二條路線，對反應(yīng)中已經(jīng)出現(xiàn)的問題進(jìn)行了深入的研究，為下一步完成含氟纈沙坦類似物