新型喹啉類抗結(jié)核藥物的研究.pdf

1、結(jié)核病是當(dāng)今世界上成人傳染病中的主要?dú)⑹?，中?guó)是世界上結(jié)核病負(fù)擔(dān)最重的22個(gè)國(guó)家之一。結(jié)核病是艾滋病人的最大死因，是艾滋病的主要機(jī)會(huì)感染疾病之一?，F(xiàn)代研究證明：耐多藥結(jié)核病比癌癥還可怕，如不及早防范，結(jié)核病又可能成為不治之癥。 在過(guò)去的50年里，還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)一種更好的上市藥物，直到21世紀(jì)初期，比利時(shí)研究人員首次合成出一種具有新的活性機(jī)理的抗結(jié)核藥物：(1R，2S)—1—(6—溴-2-甲氧基喹啉—3—基)-4-二甲胺基-2-(萘—

2、1—基)—1—苯丁基-2-醇，簡(jiǎn)稱TMC—207(以前叫做R207910)，推測(cè)TMC—207的活性機(jī)理是對(duì)ATP合成酶的質(zhì)子泵具有抑制作用。此化合物已完成Ⅱ期臨床(MIC=0.06μgmL-1)，預(yù)計(jì)2012年上市。 以TMC—207為先導(dǎo)化合物，在不改變其空間骨架的基礎(chǔ)上，將萘基替換成對(duì)甲苯基，并將側(cè)鏈2位的碳原子轉(zhuǎn)換成氮原子，與烷烴鏈相連的碳原子上引入羰基，并且改變碳鏈的長(zhǎng)度，然后對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，設(shè)計(jì)并合成了12個(gè)全新的

3、喹啉類衍生物。 以3—苯丙酸為起始原料，通過(guò)二氯亞砜酰化，再與對(duì)溴苯胺進(jìn)行親核取代反應(yīng)，然后經(jīng)環(huán)合、醚化、氯代和自由基反應(yīng)，成功地合成了關(guān)鍵中間體—6—溴—3—(氯苯基甲基)-2-甲氧基喹啉，再經(jīng)胺化、?；确磻?yīng)成功地合成了一系列具有和先導(dǎo)化合物TMC—207相似結(jié)構(gòu)的N—(對(duì)甲苯—1—基)—N—(苯基—(喹啉—3—基)甲基)—n—取代酰胺類衍生物。目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)HRMS和1HNMR確證。 選用標(biāo)準(zhǔn)模式菌株—草分支桿