抗結核藥物副反應及處理

1、1,抗結核藥物的不良反應及處理,肖和平,2,背 景,糾紛率,治愈率/完成治療率,耐藥率,3,不良反應分類,4,WHO分類,TOXCIC EFFECT,SIDE EFFECT,SECONDARY EFFECT,ALLERGY REACTION,依賴性/成癮性,IDIOSYNCRATIC REACTION,致畸作用,THE OTHERS,致癌作用,5,我國習慣分類,過敏反應,胃腸道反應,肝損害,血液系統(tǒng)反應,神經系統(tǒng)反應,骨關節(jié)反應,呼吸

2、系統(tǒng)反應,其他：內分泌，糖代謝，電解質,腎損害,6,輕 中 重,IUATLD分類,不常見,常見,罕見,7,藥物分類,8,第一線抗結核藥物,異煙肼,鏈霉素,利福平,吡嗪酰胺,乙胺丁醇,氨硫脲,9,第二線抗結核藥物,氨基糖苷類,硫胺類,利福類,氟喹諾酮類,對氨基水楊酸,環(huán)絲氨酸,大環(huán)內酯類,砜類,結核放線菌素—N,?-內酰胺類抗生素+酶抑制劑,紫霉素,異煙腙,10,主要是毒性反應和過敏反應。藥物性肝損多屬毒性反應，是最為常見的不良反

3、應；藥物性皮疹則為過敏反應中的主要類型。大多數(shù)抗結核藥物同時具有毒性反應和過敏反應，往往以其中某一類型為主?？菇Y核藥物不良反應多發(fā)生于老年、營養(yǎng)不良、酗酒、慢乙?；鸵约皣乐亟Y核病患者，不良反應發(fā)生后繼續(xù)給藥可導致嚴重后果。因此，掌握抗結核藥物不良反應及處理不僅可減輕病人的痛苦，甚至拯救其生命，還可以提高病人的依從性，進而有利于結核病的控制。,11,各種抗結核藥物的不良反應,12,（1）過敏反應，如皮疹、

4、 發(fā)熱甚至過敏性休克。（2）急性毒性反應，如麻木、 頭暈、耳鳴等，重者可出 現(xiàn)呼吸困難和意識不清等。（3）慢性中毒 1）神經毒性：主要為聽覺障礙，可造成終身耳聾。 2）腎毒性：多為管型尿和蛋白尿。 3）骨髓受抑：如粒細胞缺乏，血小板減少等。,SM,13,INH,1、神經炎,四肢感覺異常,腱反射遲鈍,肌肉痙攣,視神經萎縮,肌肉輕癱,視神經炎,,,,,,,,14,2、中樞神經系統(tǒng)癥狀：欣快感、反射亢進、

5、幻覺、抽搐、 排尿困難、記憶力減退、注意力不集中、頭暈、失眠、 疲倦、嗜睡甚至昏迷或精神失常。3、過敏：發(fā)熱、皮疹，或其他表現(xiàn)。4、內分泌失調：男性乳房發(fā)育、陽痿，泌乳、月經不調。5、胃腸道癥狀：食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、便秘。6、肝損：肝功能異常，極少數(shù)病人可發(fā)生肝細胞性黃疸。7、血液系統(tǒng)癥狀：貧血、白細胞減少、嗜酸細胞增多， 引起痰血、咯血、鼻出血或眼底出血等。,15,RFP,1、發(fā)生率較少但

6、應引起注意的癥狀有： 畏寒、呼吸困難、頭昏、發(fā)熱、頭痛、 肌肉骨骸疼痛、寒戰(zhàn)(流感樣綜合征)， 采用間歇療法者易發(fā)生，也可產生急性溶血 或腎功能衰竭，目前認為產生的機制是免疫反應所致。2、發(fā)生率極少的有尿液混濁或血尿、尿量或排尿次數(shù)顯著減少(間質性 腎炎)、食欲減退、惡心嘔吐、異常乏力或軟弱(肝炎前驅癥狀)、咽 痛、異常青腫或出血(血液惡液質)、眼睛或皮膚黃染(

7、肝炎)。3、不良反應持續(xù)存在需引起注意者有：腹瀉，尿、唾液、糞便、痰、 汗液及淚液呈梧紅或紅棕色，胃部痙攣。發(fā)生率較少者有瘙癢、發(fā) 紅或皮疹(過敏反應)、口舌疼痛(真菌生長)。,16,EMB,1、球后視神經炎：發(fā)生率較高， 每日劑量25mg／kg以上時易發(fā)生。 表現(xiàn)為視力模糊、眼痛、紅綠色盲或視力減退、 視野縮小。視力變化可為單側或雙側的。2、胃腸道反應：惡心、嘔

8、吐、腹瀉等，一般較輕， 病人多能耐受。3、過敏反應：發(fā)生率較少，表現(xiàn)為畏寒、關節(jié)腫痛 (尤其大趾、髁、膝關節(jié))、病變關節(jié)表面皮膚發(fā)熱拉緊感 (急性痛風、高尿酸血癥)；極少出現(xiàn)皮疹、發(fā)熱、關節(jié)痛， 或麻木、針刺感、燒灼痛或手足軟弱無力(周圍神經炎)。,17,（1）對肝臟有損害，可能與藥物 排泄緩慢以及肝臟蓄積有關， 每日口服3克，肝臟損害者達 15％，出現(xiàn)黃疸

9、者占2～3％。（2）關節(jié)痛，發(fā)生率為1～7％。這是因為吡嗪酰胺的 代謝產物吡嗪酸抑制了尿酸在腎的排除，尿酸積 聚，出現(xiàn)高尿酸血癥，所以出現(xiàn)“痛風樣發(fā)作”或 關節(jié)痛。（3）過敏反應如發(fā)熱、皮疹和其它皮膚反應。由于光 敏感性，病人如在陽光下暴露皮膚，皮膚可呈棕 紅色，和日光曬傷一樣。（4）其它不良反應還有神經過敏，排尿困難,PZA,18,（1）胃腸道反應， 如上腹不適、

10、 胃納減退、惡 心、嘔吐、腹瀉等。（2）皮膚損害，如過敏性皮炎、皮疹。（3）肝毒性，如肝功能異常、黃疸等。（4）白細胞和血小板減少。,PAS,19,（1）食欲下降，惡心，返酸。（2）腹痛，腹瀉。（3）舌炎，口腔炎。（4）肝功能異常，黃疸。,PTH,20,胃腸道功能失調： 厭食、惡心和嘔吐。中樞神經系統(tǒng)癥狀： 眩暈、頭疼、情緒變化和罕見的抽搐。光敏反應：占用藥患者的0％～0.04％，

11、 光敏毒性的危險性為SPFX >CPFX >OFLX。肝功能異常：多為血漿轉氨酶一過性升高。有礙于生長或對正在生長的軟骨產生損害。其他：嗜紅細胞增多、白細胞減少、血尿等， 通常輕微，且發(fā)生率很低。,FQ,21,表1 治療成年人MDR-TB的第二線抗結核藥物*,治療成年人MDR-TB的第二線抗結核藥物*,藥 物　 簡寫 每日用藥

12、主要毒副反應 劑量(mg),氧氟沙星 OFLX（O） 600-800 胃腸功能紊亂，頭疼，焦慮， 震顫，鵝口瘡，皮疹，

13、 發(fā)育中的軟骨損害 環(huán)丙沙星 CPFX（Ci） 1000-1500 同上 左氧氟沙星 LVFX（V） 400-500** 同OFLX，較輕 司氟沙星 SPFX（Sp） 300-400 光敏反應，余同OFLX 丙硫異煙胺 PTH（Pt） 60

14、0-800 胃腸反應，肝功能損害，關節(jié) 疼痛，口感金屬味 對氨基水楊酸 PAS（P） 8000-12000 胃腸反應，肝毒性 對氨基水楊酸 Pa 800-1200 同I

15、NH和PAS 異煙肼,22,阿米卡星 AK（A） 400-600 聽神經和腎臟損害 卷曲霉素 CPM（Cm） 500-1000 血電解質異常，余同AK 環(huán)絲氨酸 CYC（Cy） 500-750 中樞神經系統(tǒng)毒性反應 利福布汀 RFB

16、 300-450 中性白細胞減少，血小板 減少，肝炎，葡萄膜炎，

17、 狼瘡綜合癥。 克拉霉素 CTM 1000-1500*** 胃腸道反應遠低于紅霉素， 可有口感金屬味。 氯苯吩嗪 CFM 200-300

18、 惡心，頭暈，皮膚紅染, 皮膚瘙癢,治療成年人MDR-TB的第二線抗結核藥物* (續(xù)),藥 物　 簡寫 每日用藥 主要毒副反應 劑量(mg),23,藥物過量,24,IN

19、H,抽搐、神志不清、昏迷，甚至急性肝壞死。,25,RFP,精神遲鈍；眼周或面部水腫；全身瘙癢；紅人綜合征(皮膚粘膜，及鞏膜呈紅色或橙色)。有原發(fā)肝病，嗜酒者或同服其他肝毒性藥物者可能引起死亡。,26,EMB,,視覺,精神,過敏,低鈣,27,藥物的相加 與交互作用,28,--------------------------------------------------------------------- 組別

20、 選例 肝炎例數(shù) % --------------------------------------------------------------------- A.INH（單個） 38257 2100.55 B.INH（無RFP+其它藥）2053 331.61 C.INH（+RFP,±其

21、它藥）6105 1562.55 D.RFP（無INH,+其它藥）1264 141.11---------------------------------------------------------------------------------------------,INH+RFP,29,RFP,,,,CY-P450通道,,HIV,PI,加快,CPFX,,減緩,減緩,,RFP,30,不良

22、反應小結,31,各種抗結核藥物不良反應發(fā)生率,32,標準短化不良反應,33,肝臟損害,較易引起肝損,INH,RFP,PZA,PTH,PAS,較少引起肝損,EMB,RFT,FQ,34,胃腸道反應,反應明顯,PTH,PAS,PZA,RFP,輕度反應,EMB,RFT,FQ,RFPco,35,關節(jié)病,主要藥物,PZA,EMB,36,神經系統(tǒng)反應,CN8,EMB,CN,INH,FQ,EMB,SM,AK,CPM,OPTIC NEURITIS,PER

23、IPHERAL NEUROPATHY,INH,E+PTH,SM,PTH,37,變態(tài)反應,主要藥物,SM,RFP,PAS,38,血液系統(tǒng)損害,主要藥物,INH,RFP,CPM,39,腎臟損害,主要藥物,SM,KM,CPM,40,其他不良反應,呼吸道,哮喘、呼吸困難、過敏性肺炎、狼瘡綜合征,代謝、內分泌,糖代謝紊亂、電解質紊亂、甲狀腺功能減退、男性乳房增大,少見反應,SM-口腔粘膜糜爛，P+H-急性肝壞死,41,不良反應的處理,42,不

24、良反應的一般性處理,,,43,常用治療方法,脫敏,抗過敏,神經(耳鳴、耳聾、眩暈),肝臟,血液系統(tǒng),皮膚,44,鏈霉素、PAS、異煙肼等藥均可引起皮疹、發(fā)熱等一般過敏反應。在確知致敏藥物而反應又不嚴重時，可試用脫敏治療，爭取重新使用。脫敏時，開始量和遞增量都應很小，以免在脫敏過程中出現(xiàn)反應。如在脫敏前已知反應嚴重，則不宜試用脫敏治療，仍以換用藥物為妥。,一、脫敏治療,45,1、立即用1∶1000腎上腺素0.3 毫升注射在

25、TB藥物注入的局部肌肉， 另以0.3毫升注射于上臂。如病情危 急，可每隔10分鐘再注射0.3毫升。小兒酌減；2、吸氧，或在病情危急時作氣管插管給予人工輔助呼吸；3、血壓過低時，立即以去甲腎上腺素1毫克混入5％葡萄糖液 200～250毫升中靜脈滴入，必要時可提高濃度，或用氫化 考的松100～200毫克靜滴，或使用血漿。4、肌肉癱瘓軟弱無力、呼吸困難者，可皮下注射新斯的明 0.5～1毫升(1毫升=0.5毫

26、克)，小兒0.2～0.5毫升；5、搶救中，不得使用氯丙嗪等中樞神經抑制劑。,二、過敏性休克的搶救,46,三、藥物性肝損的判斷與處理,1．肝損害標準 血清丙氨酸轉氨酶（ ALT）>2×正常值上限（ULN）時即可認為存在肝功能損害。血清天冬氨酸轉氨酶（AST）>2×ULN、伴有AST/ALT（即R）>5時提示肝細胞損害。血清堿性磷酸酶（ALP）>2×ULN，同時R2

27、5;ULN，但2<R<5時為混合性肝損害。如果出現(xiàn)黃疸、肝性腦病或凝血酶原性時間在治療過程中降低50%則為嚴重肝損害。,47,2．肝損害的診斷依據(jù) ①應用抗結核藥物史。②治療前肝功能檢查正常。③有肝損害的癥狀及體征。④血清學檢查顯示肝功能異常達到以上標準。⑤除外其他原因引起的肝病，特別是病毒性肝炎。在診斷過程中，尚需考慮是否同時應用其他可導致藥物性肝炎的藥物。,48,①ALT2×ULN而<3&#

28、215;ULN， 有肝損害的癥狀或肝損害促發(fā)因素應停藥。③肝功能異常伴皮疹、關節(jié)炎等過敏反應應停藥。④肝功能異常伴有黃疸時停藥。⑤ALT≥3×ULN、ALP≥1.5×ULN 及血清膽紅素（TB）≥2×ULN時停藥。,3.停藥指標,49,4. 肝損害處理（1）一般處理 臥床休息， 給予易消化和營養(yǎng)豐 富的飲食及多種維生素。（2）支持治療 靜脈補

29、充氨基 酸、白蛋白等。（3）改善肝功能 還原型谷胱甘肽；門冬氨酸鉀鎂、熊去 氧膽酸等促進黃疸消退。（4）拮抗劑 若確定肝損害為INH引起，應經靜脈途徑給 予大量的維生素B6。（5）過敏性肝損害 腎上腺皮質激素。（6）急性、亞急性肝功能衰竭處理，包括肝性腦病及腦水 腫治療，感染、出血的預防及治療，腎功能衰竭和電 解質紊亂的治療。,5

30、0,5. 肝功能恢復正常后的抗結核治療 肝功能恢復正常后，原則上避免使用已確定的致肝損害的 藥物，更改治療方案，避免肝損害的激發(fā)。（1）輕度結核病可選用對肝臟影響小的藥物，如INH、EMB、 SM，不必冒險再發(fā)生肝損害。（2）重度結核病可試用含利福噴汀的聯(lián)合藥物治療。（3）具有明顯的肝損害因素及嚴重肝損害者，可選用對肝臟 無明顯影響或影響小的藥物，如EMB、氨基糖苷類、

31、 氟喹諾酮類等。（4）減少藥物劑量 取按體重計算的治療量低限或間隙用藥。（5）鑒于用藥后，若又引起肝損害，則肝功能異常會出現(xiàn)得 更早、更嚴重，因此在用藥后必須密切監(jiān)測肝功能，1周 檢測1次，必要時72h檢測1次。（6）過敏性肝損害者可采取逐個先給予過敏幾率較少的藥物 方法，一旦確定過敏藥，不再應用，并以其他藥物取代。,51,藥物過量的處理,52,INH,（1）

32、停藥。（2）保持呼吸道通暢。（3）采用短效巴比妥制 劑和維生素B6靜脈內給藥。維生素B6 劑量為每１mg異煙肼用１mg維生素B6， 如服用異煙肼的劑量不明，可給予維生 素B65g，每30分鐘一次，直至抽搐停止， 患者恢復清醒。（4）洗胃應在服用異煙肼后的2—3小時內進行。,53,,（5）立即抽血測定血氣、

33、 電解質、尿素氮、血糖等。（6）立即靜脈給予碳酸氫鈉， 糾正代謝性酸中毒，需要時 重復給予。（7）采用滲透性利尿劑，并在臨床癥狀已改善后繼續(xù) 應用，促進異煙肼排泄，預防中毒癥狀復發(fā)。（8）嚴重中毒患者應及早配血，做好血液透析的準備， 不能進行血液透析時，可進行腹膜透析，同時合 用利尿劑。（9）采取有效措施，防止出現(xiàn)缺氧、低血壓

34、及吸入性 肺炎。,54,RFP,1、停藥。2、洗胃。 因患者往往出現(xiàn)惡心、 嘔吐，不宜再引吐；洗胃后給予活性炭糊， 以吸收胃腸道內殘余的利福平；3、有嚴重惡心嘔吐者給予止吐劑。4、靜脈輸液并給予利尿劑，促進藥物的排泄。5、對癥和支持療法。,55,EMB,,停藥,洗胃,對癥,,,,56,SM,耳毒性,解毒：VitA,Bco,能量+低右,iv.gtt,高壓氧；5%碳酸氫鈉，70

35、ml, v, qd to tid；,糾正腎衰,抗休克,57,預 防,58,,,禁忌,,精神病,,癲癇病,,肝病,,腎病,,慎用或劑量酌減,INH,59,,,交叉過敏,,PTH,,其它,,PZA,,煙酸,注意,INH,60,用藥前、療程中應定期檢查肝功能，包括血清膽紅素、AST，ALT，療程中密切注意有無肝炎的前驅癥狀，一旦出現(xiàn)肝毒性的癥狀及體征時應即停藥，必須待肝炎的癥狀、體征完全消失后方可重新應用異煙肼，此時必須從小劑量

36、開始，逐步增加劑量，如有任何肝毒性表現(xiàn)應即停藥。,INH,61,腎功能減退但血肌酐值低于6mg／100ml者，異煙肼的用量不需減少。如腎功能減退嚴重則需減量，以異煙肼服用后24小時的血藥濃度不超過1mg／Ｌ為宜。在無尿患者中異煙肼的劑量可減為常用量之半。,INH,62,本品可穿過胎盤，導致胎兒血藥濃度高于母血藥濃度。大鼠和家兔實驗證實異煙肼可引起死胎，在人類中雖未證實有問題，但孕婦應用時必須充分權衡利弊。異煙肼與其他

37、藥物聯(lián)合時對胎兒的作用尚未闡明。異煙肼在乳汁中濃度可達12mg／L，與血藥濃度相近；雖然在人類尚未證實有問題，哺乳期間應用仍應充分權衡利弊后決定是否用藥。如用藥則宜停止哺乳。,INH,孕婦及哺乳期,63,新生兒肝臟乙?；芰^差，本品的消除半衰期可能延長，新生兒用藥時應密切觀察不良反應。50歲以上患者用本品引起肝炎的發(fā)生率較高，故老年人接受異煙肼治療時更需密切注意肝功能的變化，必要時減少劑量或同時酌情使用保肝制劑。,

38、INH,老人與兒童,64,INH,,避免不良組合,,,,含酒精飲料,熱帶魚,麻黃堿、顛茄,65,禁用,過敏患者,妊娠三個月以內,,,慎用,肝病患者,黃疸史,酒精中毒者,,,,RFP,66,1、利福平可穿過胎盤，對嚙齒類動物的研究證實： 每日給予利福平150—250mg／kg可引起腭裂和 脊柱裂，雖然在人類末證實對胎兒的有害作用， 孕婦用藥應充分權衡利弊。目前認為患有結核病 的孕婦

39、仍可接受包括本品在內的抗結核聯(lián)合治療。2、利福平可由乳汁排泄，應對新生兒密切觀察不良 反應的出現(xiàn)。雖然在人類未證實有問題，但哺乳 期婦女用藥應充分權衡利弊后決定是否用藥。,RFP,孕婦及哺乳期,67,RFP,RFP與飲酒,服用利福平時每日飲酒可導致利福平性肝毒性發(fā)生率增加，并增加利福平的代謝，需調整利福平劑量，并密切監(jiān)督患者有無肝毒性征出現(xiàn)。,RFP與丙磺舒,丙磺舒可與利福平競爭被肝細胞的攝人，使利福

40、平血藥濃度增高并產生毒性反應。但該作用不穩(wěn)定，故通常不宜加用丙磺舒以增高利福平的血藥濃度。,68,RFP,注意,定期檢查血象及肝功能,肝功能減退的患者常需減少劑量，每日按體重不超過8mg／kg。,,,69,,預防原則,70,尤其是對某些易于發(fā)生副作用的藥物，更應注意。譬如，要確實根據(jù)病情需要選用鏈霉素，其每日劑量不應超過1g，盡可能采用間歇療法。鏈霉素、丁胺卡那等藥物，使用時間愈長，發(fā)生毒性反應機會愈多，因而對其使用期限

41、必須適當掌握。向病人解釋，隨意增加藥物或劑量，并不一定增強療效，有時可能帶來不良反應。,一、妥善掌握藥物的適應證、劑量及療程,71,二、詳細詢問過敏史,使用鏈霉素、氨硫脲、對氨基水楊酸等藥物前，要詢問有無藥物過敏史。如為過敏體質，要慎重使用，密切觀察。目前，對鏈霉素過敏反應與皮膚試驗的關系雖未肯定，兩者常不一致（皮試陽性，用鏈后可無反應；皮試陰性用鏈后反而可能出現(xiàn)反應），而過敏反應又不一定立即發(fā)生在初次注射之后，但為

42、了積累更多經驗，并便于在皮試陽性或弱陽性時慎重使用，仍應把皮膚試驗列為常規(guī)。,72,三、使用過程中，慎重細心，做好觀察隨訪工作,例如，使用PAS時，可從小量開始，逐步遞增，以減少反應的發(fā)生；注射鏈霉素時，不混用針管，不與青霉素同管注射，避免發(fā)生意外的反應。家庭走訪或病人復查時，要按照所用藥物詢問和檢查可能發(fā)生的不良反應。,73,四、配合用藥,某些不良反應是可以加服藥物來抵抗的。如使用大劑量異煙肼時加用維生素B6，使用對氨