早發(fā)性DYT1型肌張力障礙的臨床和基因突變分析.pdf

1、【背景介紹】
　　肌張力障礙（Dystonia）是一種不自主、持續(xù)性肌肉收縮引起的身體扭曲、重復(fù)運動和姿勢異常綜合征。其有3種分類方法，分別為按病因（原發(fā)性、繼發(fā)性和遺傳退行性）、癥狀分布（局灶性、節(jié)段性、多灶性、全身性及偏身性）及起病年齡（早發(fā)性和遲發(fā)性）分類。至今，共有20種單基因形式的原發(fā)性肌張力障礙：單純肌張力障礙（8種，DYT1，2，4，6，7，13，17和21），肌張力障礙附加征（7種，DYT3，5a，5b，12，16

2、有帕金森，DYT11,15有肌陣攣），發(fā)作性運動障礙（5種，DYT8，10，18/9，19，20）。明確了10種原發(fā)性肌張力障礙的致病基因，分別為DYT1(TOR1A)，DYT6(THAP1)，DYT3(TAF1)，DYT5a(GCH1)，DYT5b(TH)，DYT11(SGCE)，DYT12(ATP1A3)，DYT16(PRKRA)，DYT8(MR1)及DYT18(SLC2A1)。
　　早發(fā)原發(fā)性肌張力障礙最常見的是DYT1型肌

3、張力障礙。DYT1型肌張力障礙以常染色體顯性遺傳（autosomal dominant inheritance，AD）和低外顯率為特征，在德系猶太人中發(fā)病率約為1/16000－1/20000，在非德系猶太人中發(fā)病率約為1/200000。本病有顯著的臨床差異，從書寫痙攣到嚴重殘疾的兒童，但其典型臨床表現(xiàn)貫穿各種族，表現(xiàn)為兒童期起病，首發(fā)于單個肢體，逐漸進展為全身性肌張力障礙，但頭頸部肌肉不常累及。起病年齡早及首發(fā)于下肢提示預(yù)后不良。

4、>　　DYT1型肌張力障礙最常見的突變是TOR1A基因5號外顯子中2個相鄰的GAG三核苷酸中的1個GAG三核苷酸的缺失（904_906delGAG/907_909delGAG，“GAG缺失”，△GAG），該突變幾乎見于所有DYT1型肌張力障礙的病人。
　　DYT1型肌張力障礙外顯率低的原因尚未明確，有報道可能與TOR1A基因4號外顯子D216H的多態(tài)性有關(guān)。最近，有研究發(fā)現(xiàn)THAP1基因(DYT6型肌張力障礙致病基因)產(chǎn)物與TOR

5、1A基因啟動子區(qū)有相互作用，能抑制后者的表達，有研究證實了THAP1基因的純和錯義突變導(dǎo)致TOR1A基因的表達增多。TOR1A基因4號外顯子多態(tài)性及調(diào)控TOR1A核心啟動子區(qū)并抑制其表達的THAP1基因，可能作為遺傳內(nèi)的調(diào)節(jié)器參于調(diào)控TOR1A基因突變表型，需要更多的臨床病例證實。因而研究基因型與表型的關(guān)系具有重要意義。
　　本研究通過對2例臨床疑診為早發(fā)原發(fā)性肌張力障礙的病人行TOR1A基因4號和5號外顯子分析，并對其中1例行T

6、HAP1基因檢測，明確診斷和探討基因診斷的意義，并結(jié)合有關(guān)文獻探討早發(fā)DYT1型肌張力障礙的臨床表型異質(zhì)性及基因突變與表型的關(guān)系，以提高臨床對該病的認識和診斷率水平。
　　【研究對象和方法】
　　收集2例（患者A，患者B）臨床診斷為早發(fā)原發(fā)性肌張力障礙病人的臨床資料，并進行家系分析；收集病人及父母外周血標本（B患者母親除外），利用酚/氯仿法抽提基因組DNA，進行TOR1A基因4號和5號外顯子及THAP1基因3個外顯子基因檢測

7、。
　　【結(jié)果】
　　患者A具有典型的早發(fā)DYT1型肌張力障礙的臨床表現(xiàn)，其父親有肌張力障礙的癥狀；患者 B以少見的頸部肌張力障礙首發(fā)，無下肢受累；父親無癥狀。兩名患者及各自的父親均有TOR1A基因5號外顯子△GAG雜合突變，B患者父親還有TOR1A基因4號外顯子的多態(tài)性c.646G>C（p.D216H）。患者A母親無TOR1A基因突變。患者B及其父親無THAP1基因突變，排除DYT6型肌張力障礙。結(jié)合常染色體顯性遺傳方式和

8、臨床表現(xiàn)患者可明確為早發(fā)DYT1型肌張力障礙，患者A確診為早發(fā)全身性DYT1型肌張力障礙，其父親確診為早發(fā)多灶性DYT1型肌張力障礙，患者B為早發(fā)節(jié)段性DYT1型肌張力障礙。患者B父親為TOR1A基因突變的無癥狀攜帶者。
　　【小結(jié)】
　　本結(jié)果中僅有的2個家系患者展示了TOR1A基因突變所致的DYT1型肌張力障礙的臨床異質(zhì)性；首次在我國大陸及港澳地區(qū)證實了頸部肌張力障礙可以是早發(fā)DYT1型肌張力障礙的首發(fā)癥狀。結(jié)果支持D2