凝血酶及凝血因子Xa抑制劑的分子對(duì)接和定量構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、血栓栓塞性疾病如深靜脈血栓、肺栓塞和血栓引起的中風(fēng)是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的一類疾病?？鼓委熓悄壳爸委熜难芗膊≈委煹囊环N主要手段，盡管抗凝藥物如肝素，法華林等具有良好的治療效果，但這些藥物存在使血小板減少、出血、用量需要監(jiān)測(cè)以及不能口服等缺點(diǎn)。針對(duì)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的凝血酶和凝血因子Xa兩個(gè)關(guān)鍵酶的小分子直接抑制劑的開發(fā)已經(jīng)成為新型抗凝藥物的研究重點(diǎn)。
　　本文采用分子對(duì)接方法對(duì)苯乙酰胺類衍生物、弱堿性唑類衍生物、四氫苯并唑

2、類的凝血酶抑制劑以及吡咯烷二羧酸類、苯甲脒骨架類凝血因子Xa抑制劑5個(gè)抗凝藥物體系進(jìn)行了細(xì)致研究。在此基礎(chǔ)上，采用比較分子力場(chǎng)分析法(Comparative molecular field analysis,CoMFA)、比較分子相似因子分析法(Comparative molecular similarity indices analysis,CoMSIA)、Topomer CoMFA(Topomer comparative molec

3、ular field analysis)和分子全息定量構(gòu)效關(guān)系法(Hologram quantitative structure activity relationship,HQSAR)對(duì)上述體系進(jìn)行了定量構(gòu)效關(guān)系研究。本研究可為更加安全、有效的新型抗凝劑的研發(fā)提供重要的理論參考依據(jù)。
　　主要研究結(jié)果：
　?、俦揭阴０奉惸敢种苿┡c凝血酶活性位點(diǎn)的相互作用主要有氫鍵相互作用，疏水作用，靜電相互作用以及空間位阻效應(yīng)。Top

4、omer CoMFA和HQSAR的最優(yōu)模型均具有較強(qiáng)的擬合及預(yù)測(cè)能力。最優(yōu)Topomer CoMFA模型的主成分?jǐn)?shù)，r2和q2(LOO)分別為3,0.869和0.544，該模型比CoMFA和CoMSIA模型的外部預(yù)測(cè)能力更強(qiáng)。最佳的HQSAR模型是以原子類型、化學(xué)鍵類型和連接性為亞結(jié)構(gòu)碎片類型參數(shù)，分子碎片大小為5～10的條件下產(chǎn)生的，其q2,r2和SEE分別為0.604,0.931和0.258。
　?、谌鯄A性唑類凝血酶抑制劑與凝

5、血酶的作用模式有兩種。該類抑制劑與凝血酶的相互作用有氫鍵相互作用，疏水相互作用以及范德華相互作用。CoMSIA模型以立體場(chǎng)，靜電場(chǎng)，氫鍵供體場(chǎng)建立的最佳模型的主成分?jǐn)?shù)，r2和q2(LOO)分別為2,0.893和0.561，其場(chǎng)的貢獻(xiàn)分別為：立體場(chǎng)24％，靜電場(chǎng)35.6%，氫鍵供體場(chǎng)40.4%。模型等勢(shì)圖與對(duì)接分析結(jié)果相一致。HQSAR模型是以化學(xué)鍵類型(B)、連接性(Co)、氫原子(H)和手性(Ch)為亞結(jié)構(gòu)碎片類型參數(shù)，最優(yōu)碎片長(zhǎng)度為

6、8～10，模型q2,r2和SEE分別為0.744,0.984和0.161。
　?、鬯臍浔讲⑦蝾惸敢种苿┡c凝血酶的相互作用以氫鍵相互作用，疏水相互作用以及空間位阻作用為主。CoMFA模型的主成分?jǐn)?shù)，r2和q2(LOO)分別為3,0.979和0.538，分子場(chǎng)的貢獻(xiàn)分別為立體場(chǎng)65.3%，靜電場(chǎng)34.7%。最優(yōu)的CoMSIA模型中，以立體場(chǎng)、靜電場(chǎng)和疏水場(chǎng)建立的模型最佳，模型的主成分?jǐn)?shù)，r2和q2(LOO)分別為6,0.990和0

7、.566。分子場(chǎng)的貢獻(xiàn)大小為：靜電場(chǎng)最大(49.7%)，立體場(chǎng)次之(29.3%)，疏水場(chǎng)最小(21.0%)。
　?、苓量┩槎人犷愔苯幽蜃覺a抑制劑與凝血因子Xa的相互作用以氫鍵相互作用、疏水相互作用以及范德華相互作用為主。Topomer CoMFA和HQSAR的最優(yōu)模型均具有較強(qiáng)的擬合及預(yù)測(cè)能力。Topomer CoMFA模型的主成分?jǐn)?shù)，r2和q2(LOO)分別為5,0.946和0.605，該模型與基于骨架疊合的CoMFA和

8、CoMSIA模型相比，外部預(yù)測(cè)能力更強(qiáng)。以原子類型、化學(xué)鍵類型和連接性為亞結(jié)構(gòu)碎片類型參數(shù)，最佳HQSAR模型的分子碎片大小為6～10，其q2,r2和SEE分別為0.527,0.938和0.196。
　?、輾滏I作用，靜電相互作用和疏水相互作用也是影響苯甲脒骨架FXa抑制劑與FXa相互作用的主要因素。Topomer CoMFA最優(yōu)模型的主成分?jǐn)?shù)，r2和q2(LOO)分別為2,0.736和0.584。交互驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)誤差為0.660。模型