HBeAg陰性慢性乙型病毒性肝炎的臨床意義及HBsAg定量的臨床意義研究.pdf

1、HBeAg陰性慢性乙肝主要指：①HBsAg陽性＞6個月，HBeAg陰性；②HBVDNA陽性；③有肝損傷的證據(jù)，ALT＞1.5×ULN；④肝組織學檢查有乙肝相關(guān)的炎癥壞死；⑤排除合并其他嗜肝病毒感染、嗜酒、使用肝毒性藥物、自身免疫性肝病或代謝性肝病等。世界范圍內(nèi)的HBeAg陰性肝炎有約7-30％，亞洲慢性乙肝患者中，HBeAg陰性者日本為19％；中國大陸為21％，臺灣為20％，香港為11％；印度為16％。而亞洲慢性HBeAg陰性乙肝患者中

2、50％存在前C變異。 目前普遍認為，前C區(qū)G1896A位點堿基(A83)變異是引起慢性HBeAg陰性肝炎的原因之一。但對前C區(qū)G1896A位點堿基(A83)變異引起的慢性HBeAg陰性肝炎的臨床特點及轉(zhuǎn)歸的意見并不一致。部分學者認為，前C(A83)變異的肝炎病情是加重的，炎癥活動很難自行靜止，部分學者認為其并不引起病情的加重。對于慢性HBeAg陰性肝炎患者臨床無法以HBeAg轉(zhuǎn)陰作為觀察療效和停藥時機的指征，常給臨床治療工作帶來

3、一定影響。通過對慢性HBeAg陰性肝炎臨床發(fā)病特點、發(fā)病機理的深入研究，能為臨床進一步合理治療慢性HBeAg陰性肝炎奠定基礎(chǔ)。而尋找其他能夠作為HBeAg陰性肝炎患者觀察療效和停藥時機的指標，具有重要的臨床意義。HBsAg是病毒的結(jié)構(gòu)蛋白，很少發(fā)生轉(zhuǎn)陰，其血清轉(zhuǎn)換是病毒清除、病情康復的重要指標之一。本文對HBsAg定量與臨床相關(guān)觀察指標的相關(guān)性進行初步研究，對HBsAg定量在HBeAg陰性肝炎中作為病情評價指標的意義進行初步探討。

4、 一、1686例慢性乙型肝炎臨床相關(guān)因素的回顧性分析連續(xù)選取我科2000.1.1～2003.12.31住院慢乙肝病人，所有病人具有肝功能及血清肝炎病毒學標志檢查結(jié)果，排除合并HCV、HDV、HAV、HEV肝炎病毒感染，共1686例病人。按HBeAg陰性肝炎和HBeAg陽性肝炎分組，分別對相關(guān)臨床因素進行統(tǒng)計學分析。結(jié)果：慢性乙肝患者，男性患者數(shù)量明顯多于女性患者，兩性之間病情無明顯差異。HBeAg陰性肝炎的年齡較HBeAg陽性肝炎大8

5、歲左右。HBeAg陰/陽性兩組的共同點是：HBVDNA定量與肝組織炎癥分級及纖維化分期均無相關(guān)性，HBVDNA定量與ALT、AST均有一定正相關(guān)關(guān)系，有顯著統(tǒng)計學差異，肝臟病理炎癥分級與ALT、AST也具有一定正相關(guān)關(guān)系。而對HBeAg陰性肝炎和HBeAg陽性肝炎對比分析后發(fā)現(xiàn)：HBeAg陰性肝炎的病毒定量水平、ALT水平較HBeAg陽性肝炎低，P=0.000。炎癥分級、纖維化分期水平均較HBeAg陽性肝炎高。p值分別為0.007，0.

6、000。HBVDNA≥105copies/ml時，HBeAg陰性組肝臟病理炎癥分級/纖維化分期高于HBeAg陽性組，P=0.017/0.008。ALT水平和AST水平均無差異，P=0.278/0.841；病毒低水平復制，HBVDNA≤104copies/ml，肝臟病理炎癥分級HBeAg陰/陽性肝炎之間差異無顯著性，P=0.053。纖維化分期HBeAg陰性組高于HBeAg陽性組，P=0.018，HBeAg陽性組和HBeAg陰性組的ALT水

7、平、AST水平無差異?？傊?，HBeAg陰性肝炎的感染時間長，病毒定量水平低，轉(zhuǎn)氨酶水平較HBeAg陽性肝炎低，炎癥分級、纖維化分期均較HBeAg陽性肝炎高。 二、HBeAg陰性慢性乙型肝炎前C區(qū)(A83變異)變異臨床意義的探討HBeAg陰性肝炎的形成以前C變異最為常見，前C1896位(A83)的變異：是HBV變異中最常見的變異。1989年英國學者Carman等首次報導了HBV前C1896位的突變。野毒株1896位是G，變異為A，

8、A83氨基酸(TGG)變異為終止密碼(TAG)，使前C蛋白的翻譯終止，從而使HBeAg不能合成，但它并不影響病毒復制，因此臨床上表現(xiàn)為HBeAg(-)、HBV-DNA(+)，而病人仍處于活動狀態(tài)的慢性乙型肝炎。進一步研究發(fā)現(xiàn)HBV前C區(qū)含一個發(fā)夾形纖襻結(jié)構(gòu)，在1858T與1896G間在二級結(jié)構(gòu)上形成配對，但此結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，當發(fā)生G1896A變異后，將不穩(wěn)定的T-G對(與基因型有關(guān))變異為T-A，使前基因組RNA結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定，更有利于病毒復制

9、，并可導致優(yōu)勢株。全世界HBeAg陰性的患者中有60％被檢測到前C終止密碼變異，在地中海為92％，亞太地區(qū)是50％，美國和北歐為24％。 我們從連續(xù)的門診病人中挑選具有肝功能檢查結(jié)果的HBeAg陰性的慢性乙型肝炎病人共175人，從連續(xù)的住院病人中挑選抗-HCV、抗-HDV、抗-HIV均陰性，未接受過抗病毒治療，有肝功能，具有半年內(nèi)肝臟病理結(jié)果的HBeAg陰性的慢性乙型肝炎病人32例。對以上患者以熒光定量PCR法測定HBVDNA，

10、錯配套式PCR-RFLP法檢測前C變異。PCR擴增陽性標本132份，HBVDNA定量陽性79例。前C變異陽性33份，約占25％?；旌细腥?3例，約占9.85％。前C變異陰性86份，約65.1％。 ALT水平1.5ULN以上組與ALT水平1.5ULN以下組比較，前C變異發(fā)生率、混合株感染發(fā)生率、前C變異陰性率均無明顯差異。前C變異組和沒有前C變異組的ALT水平無差異，P=0.226。前C變異組較沒有前C變異組的HBVDNA水平高。

11、兩者有顯著性統(tǒng)計學差異，P=0.002。病毒復制活躍組的前C變異率比病毒復制不活躍組的前C變異率高，P=0.004?；旌细腥九c前C變異組和無前C變異組比較，轉(zhuǎn)氨酶及病毒定量均無明顯統(tǒng)計學差異。結(jié)論：前C變異對肝炎活動無明顯影響，病毒復制活躍則發(fā)生前C變異的機會大，三、美國雅培ArchitectHBsAg定量法對HBsAg的定量測定及臨床意義乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)是澳大利亞人布盧姆伯格(Baruxh.S.Blumberg)博士

12、于1965年發(fā)現(xiàn)的，又稱為“澳抗”，是最早確定的乙型肝炎病毒(HBV)感染的標志物，臨床一般將HBeAg轉(zhuǎn)陰作為治療有效的指標之一。部分患者乙肝病毒復制不活躍，病毒定量逐漸陰轉(zhuǎn)，病情逐漸穩(wěn)定，但表面抗原仍很少發(fā)生陰轉(zhuǎn)。血清HBsAg定量的研究不多，主要限制是HBsAg定量檢測的方法不夠成熟。在最近1年，隨著AbbottArchitectHBsAg定量檢測方法的推出，HBsAg定量的研究逐漸增多。主要是關(guān)于HBsAg和HBVDNA相關(guān)性的

13、研究以及在慢性感染者中HBsAg代謝的自然過程。初步認為血清HBsAg和HBVDNA、HBeAg存在正相關(guān)關(guān)系。為進一步了解表面抗原定量和肝臟病理、HBV基因型、HBV前C區(qū)變異等因素間的關(guān)系，本文對HBsAg定量與臨床相關(guān)觀察指標的相關(guān)性進行初步研究，對HBsAg定量在HBeAg陰性肝炎中作為病情評價指標的意義進行初步探討。 從連續(xù)的住院病人中挑選慢性HBV感染，抗-HCV、抗-HDV、抗-HIV均陰性，未接受過抗病毒治療，具

14、有半年內(nèi)肝臟病理結(jié)果的慢性乙型肝炎病人共89例，和HBV相關(guān)的除外酒精或代謝性疾病造成的肝硬化；抗-HCV、抗-HDV、抗-HIV均陰性，未接受過抗病毒治療的失代償肝硬化病人36例，病毒復制不活躍的HBsAg攜帶者。滿足以下條件：慢性HBV感染，抗-HCV、抗-HDV、抗-HIV均陰性，HBeAg陰性，HBVDNA＜105拷貝/毫升，ALT＜1ULN，近12個月未接受過抗病毒治療。共29例病人。對所有患者以AbbottArchitect

15、HBsAg法進行表面抗原定量檢測。對41例HBeAg陰性肝炎患者進行前C變異檢測。分析表面抗原定量與HBVDNA、AST、ALT、肝穿病理炎癥分級及纖維化分期的相關(guān)性，分層分析HBeAg陰/陽性患者表面抗原定量與臨床相關(guān)因素的關(guān)系，比較HBeAg陰/陽性患者之間表面抗原等的差異。結(jié)果：慢性乙肝病人的表面抗原定量最高，病毒復制不活躍的HBsAg攜帶者表面抗原定量最低。失代償肝硬化的表面抗原定量介于兩者之間。HBeAg陽性組的表面抗原定量高

16、于HBeAg陰性組的表面抗原定量，與前C變異無關(guān)(前C變異對表面抗原定量無影響)。表面抗原定量與HBVDNA正相關(guān)，與ALT呈一定程度的正相關(guān)關(guān)系，與肝臟炎癥分級及纖維化分期無相關(guān)。臨床意義有待進一步研究。 總之，慢性HBeAg陰性乙型肝炎，發(fā)病年齡較HBeAg陽性乙型肝炎大，病毒定量相對較低，ALT水平低于HBeAg陽性乙型肝炎，HBeAg陰性的表面抗原定量低于HBeAg陽性乙型肝炎。肝穿病理結(jié)果較HBeAg陽性乙型肝炎重。發(fā)

17、生前C變異組的HBVDNA水平比沒有發(fā)生前C變異組的HBVDNA水平高，考慮前C變異主要是由于病毒本身的結(jié)構(gòu)缺陷所造成的一種自然變異，病毒復制活躍則發(fā)生前C變異的機會大，可部分解釋前C變異組的HBVDNA水平高的原因，病毒前C變異對肝炎活動無明顯影響(轉(zhuǎn)氨酶水平無明顯差異)，HBeAg陰性的慢性肝炎在HBV感染自然史中是乙肝疾病發(fā)展的后期階段(繼HBeAg陽性肝炎之后)。而不一定是由于HBV變異造成的肝炎加重階段。發(fā)生前C變異的HBeA