一個(gè)結(jié)節(jié)性硬化癥家系的分子遺傳學(xué)分析.pdf

1、結(jié)節(jié)性硬化綜合癥（tuberous sclerosis complex，TSC），是一種以全身多器官錯(cuò)構(gòu)瘤病變?yōu)樘卣鞯某Ｈ旧w顯性遺傳性疾病。它可以影響包括腦、心、腎、眼、皮膚和肺在內(nèi)的多種器官。根據(jù)累及部位的不同，在臨床上可表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、智力低下、孤獨(dú)癥、面部血管纖維瘤、腎血管肌脂瘤和肺部淋巴血管平滑肌瘤。1880年，法國(guó)醫(yī)生D.M.Bourneville 第一次對(duì)該病做了詳盡的報(bào)告。該病與種族和性別無(wú)關(guān)，其發(fā)病率大約為1/6000

2、～1/10000?，F(xiàn)在認(rèn)為，位于9號(hào)染色體的TSC1基因和位于16號(hào)染色體的TSC2基因的失活可以引起該病的發(fā)生。TSC1和TSC2 分別編碼hamartin和tuberin 兩種蛋白。到目前為止，已有211個(gè)TSC1基因突變和734個(gè)TSC2基因突變的報(bào)道，但尚未發(fā)現(xiàn)突變熱點(diǎn)。同時(shí)由于TSC 具有遺傳異質(zhì)性，TSC的臨床癥狀變化也較大，使得有些患者很容易被誤診。
　　 在本次研究中，我們收集了一個(gè)結(jié)節(jié)性硬化癥雙胞胎患者家系并對(duì)

3、該家系進(jìn)行了分子遺傳學(xué)研究。首先，我們對(duì)該家系進(jìn)行了連鎖分析，隨后對(duì)該家系成員進(jìn)行了直接測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)該家系患者的TSC2基因的19號(hào)外顯子上出現(xiàn)了一個(gè)c.2138G>A突變，這是一個(gè)新的突變，該突變使得TSC2基因編碼的蛋白第678位氨基酸丙氨酸被蘇氨酸替代，即p.A678T，從而影響了tuberin 蛋白功能的發(fā)揮。測(cè)序的結(jié)果同時(shí)發(fā)現(xiàn)家系中臨床上沒(méi)有明顯癥狀的I1、II3和II5 三人也發(fā)生了同樣的改變，家系中其他的正常人沒(méi)有此改變

4、，推測(cè)這三位成員為外顯不全。為了驗(yàn)證c.2138G>A的改變是否是導(dǎo)致該家系患者患病的突變，我們隨后對(duì)200名與家系成員沒(méi)有任何血緣關(guān)系的正常人進(jìn)行了限制性內(nèi)切酶多態(tài)性（Restriction fragment length polymorphism,RFLP）分析驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)有三個(gè)正常人也有同樣的改變。根據(jù)我們的研究論證和研究結(jié)果，我們推測(cè)該錯(cuò)義突變來(lái)自于父方，攜帶者不發(fā)病或癥狀較輕未被診斷出，該錯(cuò)義突變可能是導(dǎo)致該家系患者臨床表現(xiàn)的主