抗生素標準物質(zhì)的溯源性研究.pdf

1、抗生素標準物質(zhì)是抗生素質(zhì)量分析中使用的實物對照，是保證抗生素藥品質(zhì)量的關(guān)鍵，其量值必須準確可靠，即具有溯源性。雖然標準物質(zhì)在標定過程中向國際基本單位的溯源是最終確定藥品標準物質(zhì)的量值和量值傳遞的基礎(chǔ)，但現(xiàn)階段國內(nèi)抗生素標準物質(zhì)并不能完全實現(xiàn)對每個化學(xué)對照品、生物標準品都直接溯源至國際單位，為實現(xiàn)溯源這一目標，我們針對抗生素標準物質(zhì)研制過程中的定值和選材這兩個重要環(huán)節(jié)，將核磁定量法應(yīng)用到標準物質(zhì)的定值中，探討核磁定量方法的可行性；分析頭孢

2、菌素類抗生素標準物質(zhì)原料的理化性質(zhì)，建立頭孢菌素類抗生素標準物質(zhì)原料選擇的指導(dǎo)原則。 在對抗生素標準物質(zhì)的定值研究中，首先采用核磁定量法和質(zhì)量平衡法兩種不同原理的方法，對鹽酸頭孢唑蘭基準物質(zhì)進行標定，確定其量值，驗證量值的準確性，歸納總結(jié)標準物質(zhì)定值的一般方法。同時針對國產(chǎn)鹽酸頭孢唑蘭比旋度普遍不在日本藥典標準中間值的現(xiàn)象，對鹽酸頭孢唑蘭比旋度測定方法的準確性進行分析，通過對比旋度測定中的兩個影響因素(溶劑和樣品純度)的分析，發(fā)

3、現(xiàn)日本藥典的比旋度測定條件不能保證頭孢唑蘭以單一構(gòu)型存在，因此改進了測定方法；通過圓二色譜、紫外光譜、質(zhì)譜、液核聯(lián)用、核磁碳譜等多種分析技術(shù)研究鹽酸頭孢唑蘭變構(gòu)現(xiàn)象，確定了鹽酸頭孢唑蘭兩種構(gòu)型的結(jié)構(gòu)。其次，采用核磁定量法對常見的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素標準物質(zhì)進行定值，建立了大環(huán)內(nèi)酯類抗生素核磁定量分析的一般方法，通過與質(zhì)量平衡法的標定值和不確定度進行比較，證明核磁定量法定值結(jié)果準確可靠，可以作為質(zhì)量平衡法標定的重要補充。第三，對不適合采用質(zhì)量

4、平衡法定值的紅霉素和琥乙紅霉素及部分純度相對較低的十六元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素進行核磁定量分析，通過與質(zhì)量平衡法的測定結(jié)果及不確定度，或者與高效液相法(HPLC)的測定結(jié)果進行比較，進一步評價了核磁定量方法的適用性：雖然十六元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的不同核磁定量峰的響應(yīng)因子不完全相同，但當選擇適宜的定量峰，核磁定量法仍能得到準確的標定結(jié)果。核磁定量法為標準物質(zhì)定的值提供了新的思路。 在對頭孢菌素類抗生素標準物質(zhì)的選材研究中，以頭孢硫脒和

5、頭孢呋辛鈉二個頭孢菌素為例：(1)通過對不同工藝生產(chǎn)的頭孢硫脒的外觀、晶型，結(jié)晶水等方面的研究，發(fā)現(xiàn)頭孢硫脒Ⅰ型結(jié)晶的熱穩(wěn)定性最好，對濕度和溫度變化不敏感，因此其化學(xué)穩(wěn)定性最好，據(jù)此確定了頭孢硫脒標準物質(zhì)原料選擇的理化指標。在對不同晶型的頭孢硫脒化學(xué)穩(wěn)定性的研究中，對頭孢硫脒降解過程中的雜質(zhì)譜變化進行分析，尋找雜質(zhì)的變化規(guī)律，確定雜質(zhì)的來源和主要雜質(zhì)的的結(jié)構(gòu)，進而確定表征頭孢硫脒對照品穩(wěn)定性的信號雜質(zhì)。(2)通過粉末X-射線衍射、掃描電