寡免疫復(fù)合物新月體性腎炎.pdf

1、新月體是指由于腎小球毛細(xì)血管壁受損和斷裂，導(dǎo)致包曼囊被毛細(xì)血管袢漏出的血細(xì)胞、纖維素以及浸潤(rùn)的單核細(xì)胞、增生的壁層上皮細(xì)胞所填充，在絲球體外側(cè)形成的半球狀結(jié)構(gòu)。當(dāng)有新月體形成的腎小球占全部腎小球的50％以上，且新月體占據(jù)腎小球囊腔面積的50％以上時(shí)，即稱之為新月體腎炎(crescenticglomemlonephritis，CGN)。新月體腎炎患者臨床上常表現(xiàn)為以嚴(yán)重的血尿、蛋白尿及進(jìn)行性腎功能減退為特點(diǎn)的臨床綜合征，稱之為急進(jìn)性腎炎(

2、rapidlyprogressive glomerulonephritis，RPGN)。 根據(jù)免疫病理特征可將CGN分為三種類型：Ⅰ型為抗腎小球基底膜(GBM)型，系由血清抗GBM抗體所介導(dǎo)，常累及肺、腎；Ⅱ型為免疫復(fù)合物型，可見于狼瘡性腎炎、IgA腎病、過敏性紫癜性腎炎等多種疾??；Ⅲ型為寡免疫復(fù)合物型，免疫熒光無或僅見少量免疫復(fù)合物沉積于腎小球。 本研究由兩個(gè)部分組成： 研究一：抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體陰性寡免疫復(fù)

3、合物新月體腎炎的臨床病理特點(diǎn) 對(duì)1995年4月至2006年9月在解放軍腎臟病研究所住院經(jīng)臨床和腎臟病理確診的PICGN患者進(jìn)行流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、病理特征及預(yù)后的回顧性分析。同時(shí)采用標(biāo)準(zhǔn)間接免疫熒光(IIF)和ELISA法檢測(cè)血清ANCA，根據(jù)血清ANCA結(jié)果分為ANCA+組與ANCA-組，比較兩組腎臟及腎外臟器損害、腎臟病理及預(yù)后。 結(jié)果：①血清ANCA:75例PICGN中30例ANCA陰性(40.0％)，45例ANC

4、A陽性(60.0％)。血清抗GBM抗體均陰性。②發(fā)病年齡ANCA-組小于ANCA+組，分別為44.3±14.1y與51.7±13.7y(P=0.028)，而病程(6.5±6.7m vs.5.8±8.5m)及性別構(gòu)成(13M/17F vs.14M/31F)無明顯差異。③兩組患者臨床多表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、腎功能減退伴高血壓和貧血。ANCA-組肉眼血尿發(fā)生率顯著高于ANCA+組(56.7％vs.31.1％，p=0.028)；尿蛋白定量水平(3

5、.7 vs.2.4g/d，P=0.045)，以及達(dá)到腎病范圍蛋白尿的患者比例(40.0％vs.15.6％，P=0.017) 也均顯著高于ANCA+組：而 ANCA-組血紅蛋白水平較高(9.2 vs.7.8 g/dl，P=0.008)，④腎臟病理：ANCA-組腎小球新月體形成比例低于ANCA+組(63.5％vs.77.8％，P<0.001)，其中纖維性新月體比例顯著低于ANCA+組(14.7％vs.37.9％，P=0.007)，且細(xì)胞性新

6、月體比例顯著高于ANCA+組(30.6％vs.22.6％，P=0.002)。ANCA-組腎小球血管袢壞死(66.7％vs.58.3％)、間質(zhì)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)(70.0％vs.48.9％)發(fā)生率高，ANCA+組腎小球硬化率高(28.7％vs.22.6％)、腎間質(zhì)纖維化程度重(2.49 vs.2.48)，但無顯著差異。免疫病理示ANCA-組腎間質(zhì)CD4+/CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)較 ANCA+組顯著減少[(272±140 vs.339±141/m

7、m<'2>，P=0.048)/(2634±126vs.353±115，P=0.008)]。⑤腎外臟器受累：ANCA-組出現(xiàn)肺部受累的病例明顯少于ANCA+組(20.8％vs.52.8％，p=0.013)，2例出現(xiàn)外周神經(jīng)癥狀的患者均為ANCA+，其他各器官受累比例無明顯差異。⑥ANCA-組30例平均隨訪時(shí)間(36.5±34.9)個(gè)月(7～144個(gè)月，中位隨訪時(shí)間49個(gè)月)，3例失訪，無死亡病例； ANCA+組45例平均隨訪時(shí)間(

8、19.6±24.8)個(gè)月(6～120個(gè)月，中位隨訪時(shí)間40月)，3例失訪，12例死亡。Kaplan-Meier圖預(yù)測(cè)ANCA-組(100％)5年存活率與ANCA+組(58.0％)有顯著差異(P=0.004)。 結(jié)論：與ANCA+組比較，ANCA-組PICGN流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、腎臟病理及預(yù)后等諸多方面均有所不同： ANCA-組PICGN發(fā)病年齡較小，貧血較輕，雖然蛋白尿、血尿較重，但腎活檢新月體比例較低，且慢性化程度輕，腎組織有

9、較多 T 淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，腎外器官受累較少，預(yù)后相對(duì)好。ANCA-與ANCA+PICGN有否差異有待于進(jìn)一步研究探討。 研究二：霉酚酸酯治療寡免疫復(fù)合物型新月體腎炎的療效觀察 在分析PICGN患者臨床表現(xiàn)、病理特征及預(yù)后時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)不同的誘導(dǎo)治療手段可能是影響到疾病緩解的速度、緩解率、復(fù)發(fā)率和副反應(yīng)發(fā)生率的一個(gè)重要因素。甲基強(qiáng)的松龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)沖擊治療是PICGN誘導(dǎo)治療的經(jīng)典方

10、案，而激素聯(lián)合霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)是近年來倍受關(guān)注的誘導(dǎo)方案。本研究選取接受CTX或MMF誘導(dǎo)治療并在南京解放軍腎臟病研究所隨訪的患者各22例，通過比較兩組的臨床效果，試圖發(fā)現(xiàn)這兩種誘導(dǎo)方案中，哪一種更具優(yōu)勢(shì)。 結(jié)果：CTX組和MMF組患者一般狀況、臨床表現(xiàn)、病理損害程度、ANCA陽性率無顯著性差異，治療12個(gè)月時(shí)兩組緩解率分別為90.9％,1172.7％，無顯著差異，MMF組完全緩解率

11、(59.1％)顯著高于CTX組(27.3％)，MMF組中13例ANCA陽性患者有3例(23.1％)ANCA轉(zhuǎn)陰，CTX組中的12例ANCA陽性患者均未轉(zhuǎn)陰。隨訪中，MMF組1例(4.5％)復(fù)發(fā)，低于CTX組5例(22.7％)復(fù)發(fā)。MMF組5例(22.7％)發(fā)生嚴(yán)重感染，其中3例為CMV肺部感染，CTX組發(fā)生1例(4.5％)嚴(yán)重細(xì)菌性肺部感染。MMF組5例(22.7％)患者在治療初期接受腎臟替代治療，隨訪至12月時(shí)其中4例擺脫替代治療。C

12、TX組有7例(31.8％)患者治療初期接受腎臟替代治療，隨訪至12月時(shí)其中5例擺脫替代治療。在治療初期未接受腎臟替代治療的患者中，MMF組有1例在隨訪7月時(shí)進(jìn)入ESRD，CTX有4例(23.5％)患者分別在隨訪第12～72個(gè)月時(shí)進(jìn)入ESRD。MMF組2例患者死于CMV肺炎，CTX組2例患者死亡，1例死于細(xì)菌性肺炎，1例死于意外。MMF組5年腎存活率(81.3％)高于CTX組5年腎存活率(63.2％)，但無顯著差異。 結(jié)論：與傳統(tǒng)

13、CTX療法比較，MMF治療PICGN后誘導(dǎo)緩解率高，復(fù)發(fā)率低，腎功能明顯改善，腎存活時(shí)間長(zhǎng)。 ★本研究表明： 1.寡免疫復(fù)合物新月體腎炎(PICGN)是急進(jìn)行。腎炎綜合癥的常見病理類型之一。該病以中老年患者常見，常有腎外器官受累表現(xiàn)。 60％的PICGN患者的血清中可檢出抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)。對(duì)比ANCA陰性(ANCA-)與ANCA陽性(ANCA+)的患者發(fā)現(xiàn)，兩組患者的流行病學(xué)特點(diǎn)、起病方式、臨床表

14、現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、腎臟病理改變以及預(yù)后均存在一定的差異。 既往研究表明ANCA是ANCA+PICGN的主要致病因素，在發(fā)病過程中有著不可替代的地位，同時(shí)也是治療的靶點(diǎn)與療效觀察的指標(biāo)；而ANCA-PICGN顯然存在著與前者截然不同的發(fā)病機(jī)制，兩者是否是同一類疾病目前尚有爭(zhēng)議。 本研究得出以下結(jié)論： 首先，兩組患者存在不同的流行病學(xué)特點(diǎn)，ANCA-PICGN發(fā)病年齡顯著低于ANCA+PICGN，兩組起病方式也存在

15、明顯的差異；其次，臨床病理表現(xiàn)也存在較大差異：ANCA-PICGN貧血較輕，盡管肉眼血尿及腎病范圍的蛋白尿發(fā)生率更高，但新月體形成的比例較低，纖維性新月體較少，細(xì)胞性新月體較多、間質(zhì)較多T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)；最后，預(yù)后也存在顯著差異，ANCA-PICGN的5年存活率高于ANCA+PICGN。 以上發(fā)現(xiàn)都提示二者發(fā)病機(jī)制可能存在差異，有待分子生物學(xué)、免疫學(xué)、蛋白質(zhì)細(xì)學(xué)等基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的進(jìn)一步研究。 2.PICGN 是系統(tǒng)性小血管炎腎臟

16、嚴(yán)重受累的表現(xiàn)。PICGN臨床多表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎綜合征，且腎組織病理損害較重，進(jìn)入慢性腎功能衰竭的危險(xiǎn)性很高。本文資料顯示，幾乎所有PICGN患者起病時(shí)均表現(xiàn)為腎功能不全，平均血清肌酐值高達(dá)5.12mg/dl，有27.2％的患者在起病初期即接受腎臟替代治療。 環(huán)磷酰胺(CTX)組和霉酚酸酯(MMF)組患者的一般狀況、臨床表現(xiàn)與病理改變無顯著性差異，在此基礎(chǔ)上對(duì)其進(jìn)行療效和預(yù)后的對(duì)比分析，顯示大劑量甲基強(qiáng)的松龍沖擊后MMF聯(lián)合中小

17、劑量激素誘導(dǎo)療法對(duì)PICGN具有肯定的療效，且優(yōu)于傳統(tǒng)的CTX方案：表現(xiàn)為MMF組緩解率較CTX組高，完全緩解率得以顯著提高；CTX組獲緩解的患者多為“部分緩解”，CTX治療PICGN可導(dǎo)致緩解“不徹底”，MMF組緩解患者多為“完全緩解”，提出MMF對(duì)PICGN的誘導(dǎo)緩解療效較CTX更徹底，治療效果優(yōu)于CTX，并提出PICGN的“部分緩解”狀態(tài)在隨訪中并不安全，是將來出現(xiàn)復(fù)發(fā)的高危因素，PICGN的誘導(dǎo)治療應(yīng)力求“完全緩解”，以減少?gòu)?fù)發(fā)

18、風(fēng)險(xiǎn)。 CTX和MMF均為免疫抑制劑，其藥理性質(zhì)決定該藥難免導(dǎo)致感染。對(duì)比兩組發(fā)現(xiàn)MMF組感染發(fā)生率高于CTX組(22.7％vs 4.5％)，且以病毒性感染為主，包括嚴(yán)重的CMV肺炎，此類感染有極高的死亡率，是大劑量甲基強(qiáng)的松龍沖擊后MMF聯(lián)合中小劑量激素誘導(dǎo)療法的主要風(fēng)險(xiǎn)。借鑒防治腎移植術(shù)后感染的經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為使用免疫抑制劑時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者免疫功能(如外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)等)及藥物濃度，高?；颊呖深A(yù)防性使用抗病毒藥物